近期，首都医科大学药学院王玉记教授团队在《药学学报》英文刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》上发表题为“Self-assembling, pH-responsive nanoflowers for inhibiting PAD4 and neutrophil extracellular trap formation and improving the tumor immune microenvironment”的研究论文。该研究报道了一种新型pH响应型自组装纳米花，能够通过抑制PAD4酶活性，阻断中性粒细胞外陷阱的形成并改善肿瘤免疫微环境来抑制肿瘤生长及转移。药学院博士研究生朱迪、卢玉为共同第一作者，王玉记教授为通讯作者。

许多自组装纳米载体的药物释放可由pH或酶控制。然而，大多数研究都是通过纳米载体荷载其他化疗或放疗药物杀死肿瘤细胞，这些载体本身并不抑制肿瘤生长和转移，并且它们在体内的聚集可能导致炎症或毒性。因此，无载体纳米药物引起了研究者们的注意，它们在不引入非活性惰性物质的情况下，通过增强渗透性和滞留效应（EPR）在肿瘤组织中积累，发挥抗肿瘤作用。

肽基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）在组蛋白H3中将精氨酸转化为瓜氨酸，并在中性粒细胞胞外陷阱(NETs)形成以及肿瘤生长和转移中起重要作用。本课题组前期研究发现，PAD4抑制剂兼具抗肿瘤和抗肿瘤转移的活性，并能通过阻断NETs的形成，来降低NETs对于免疫细胞与肿瘤细胞接触的干扰。本研究中，研究者设计了一种PAD4抑制剂ZD-E-1M，它包含一个pH响应基团硝基苯并恶二唑，可以在酸性pH下质子化，从而引起自组装形态的变化。在中性pH下，它可以自组装形成纳米球，而在肿瘤微环境弱酸性pH下形成粒径更大的纳米花ZD-E-1，这种特性有利于自组装药物在肿瘤部位的释放，并且进入肿瘤细胞后，ZD-E-1由于具有PAD4靶向基团氯脒，能够与PAD4酶活性位点结合，从而改善药物在肿瘤细胞中的外排。体外研究发现，由于其独特的自组装特性，ZD-E-1可以选择性的杀伤肿瘤细胞，抑制细胞内组蛋白瓜氨酸化，同时在体外阻断小鼠中性粒细胞外陷阱NETs的形成，从而抑制肿瘤细胞生长及侵袭。在体内研究中发现，在S180肉瘤小鼠和4T1乳腺癌小鼠中，ZD-E-1能够通过抑制肿瘤细胞组蛋白瓜氨酸化和阻断NETs形成来抑制肿瘤的生长及肺转移。此外，通过流式质谱CyTOF技术发现，ZD-E-1还可以影响肿瘤免疫微环境，包括降低肿瘤组织中的髓源性免疫抑制细胞的数目、增加CD4+ T细胞以及树突状细胞的数目以及降低抑制性免疫蛋白LAG3的表达。该研究进一步评价了ZD-E-1与PD1抗体联用的作用，发现联合用药组具有更好的抗肿瘤作用，并且明显改善了小鼠的生存周期。

这项研究报道了一种新的pH响应纳米药物，在体内外抑制组蛋白瓜氨酸化，阻断NETs形成，并且利用单细胞流式质谱技术揭示了PAD4抑制剂对于肿瘤免疫微环境的作用，为小分子PAD4抑制剂类抗肿瘤药物的开发提供了新的思路。

新型pH响应型自组装纳米花通过抑制PAD4酶活性而阻断NETs形成并改善肿瘤免疫微环境

该研究获得北京市高校高水平人才引进与培养项目-北京长城学者项目（CIT&CD 20180332）资助。

王玉记，首都医科大学药学院教授，博导，主要从事抗肿瘤、抗血栓等药物的设计、合成和药效学研究。作为项目负责人曾主持科技部863青年科学家项目，国家自然基金委面上项目等。已在国际期刊发表论文70余篇，以第一作者或责任作者发表论文20篇；申请中国发明专利300余项，其中202项获得授权；申请两项PCT和1项美国专利。获得北京长城学者项目、北京市科技新星，北京市高创计划“青年拔尖人才”项目等十余项省部级以上项目资助。