近日，首都医科大学基础医学院刘磊教授团队在《Nature Communications》上在线发表题为“A TLK2-mediated calcium-driven cell death pathway links neuronal degeneration to nuclear envelope disruption”的研究论文。该研究首次明确区分了神经元钙超载与兴奋性毒性的分子机制差异，并发现TLK2蛋白是钙超载的特异性标志物及钙超载驱动神经元死亡的关键调控因子。基于此，研究团队揭示了一条新的神经元死亡通路，并将其命名为“Catoptosis”。首都医科大学基础医学院李亚杰博士为论文的第一作者，首都医科大学基础医学院刘磊教授（末位通讯）和首都医科大学附属北京天坛医院张国军教授为共同通讯作者。

钙超载是大脑衰老以及多种神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）的关键生物标志物，其特征为钙稳态失衡和细胞内钙水平持续升高。尽管已知钙超载可导致神经元死亡，但其具体机制尚未完全明确。相比之下，兴奋性毒性通常由短暂缺血发作介导，通过过量谷氨酸释放诱导神经元死亡，其机制与钙超载存在显著差异。

刘磊教授团队通过果蝇遗传学模型，成功区分了神经元钙超载与兴奋性毒性的分子机制差异。研究发现， TLK2蛋白在钙超载的神经元中特异性堆积，并与LC8、Myosin IIA蛋白在细胞核膜附近形成复合体，进而导致细胞核膜破裂、DNA损伤以及神经元异常进入细胞周期，最终加速神经元死亡。此外，该研究在哺乳动物细胞及小鼠青光眼模型中进一步证实，抑制TLK2的表达或活性可显著减少钙超载引起的神经元死亡。

上述研究结果表明，TLK2不仅是钙超载的重要生物标志物，还可能成为未来治疗神经退行性疾病的新靶点。这一发现为深入理解神经退行性疾病的发病机制提供了新的视角，并为开发针对钙超载相关神经退行性疾病的治疗药物奠定了坚实的理论基础与实验依据。

图 TLK2介导钙超载驱动的神经元核膜破裂的机制

该研究获得中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金（2024-JKCS-11）、北京市医院管理中心“登峰”人才计划（编号：DFL20220505）和北京市高层次公共卫生技术人才培养计划（学科带头人-01-13），及首都医科大学基础-临床联合实验室（神经感染实验诊断临床与基础联合实验室）的资助。

刘磊，首都医科大学基础医学院生化系教授，博士生导师。长期致力于细胞死亡、衰老的分子机制及药物干预研究。中国老年医学会基础与转化医学分会常务委员，中华预防医学会老龄健康与医养结合工作委员会委员，BNA脑科学与AI委员会常务委员。获得了多项国家级基金支持，包括科技部重大专项973计划（子课题负责人）、科技部“主动健康及老龄化应对”重点项目（子课题负责人）、主持基金委重点项目和面上项目等；以通讯作者在《Nature Chemical Biology》《JCI》《Redox Biology》《PNAS》《Cell Death and Differentiation》《PLoS Genetics》等杂志发表多篇高质量论文。已获得6项发明专利授权，部分专利正在进行转化开发。

张国军，教授，博士生导师，首都医科大学附属北京天坛医院实验诊断中心主任，“十四五”国家重点研发计划首席科学家。主要从事神经系统疾病标志物筛选及发病机制的研究。国家药品监督管理局体外诊断试剂质量控制重点实验室主任，北京市免疫试剂临床工程技术研究中心主任，中国生物医学工程学会医学检验工程分会主任委员等。先后主持国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、北京市自然科学基金面上项目等课题。以第一和通讯作者发表SCI论文60余篇。以主编、副主编身份出版书籍15部。已授权国家发明专利7项，软件著作权1项；完成成果转化2项。

撰稿：刘磊

排版：王婉婷

审核：闫致强