宣武医院贾建平教授团队《BMC Med》报道首个中国人AD致病新基因并证明其病理功能
近日,首都医科大学宣武医院贾建平教授团队在《BMC Medicine》杂志发表了题为“Aberrant palmitoylation caused by a ZDHHC21 mutation contributes to pathophysiology of Alzheimer's disease”的研究论文,报道了家族性阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)一种新的候选致病基因突变ZDHHC21 p.T209S,揭示ZDHHC21突变介导的蛋白异常棕榈酰化引起AD病理改变的分子机制。这是中国人首次发现的除三大已知致病基因之外的新致病基因,开辟了AD研究新方向,对AD致病机制和药物开发具有里程碑式的意义。首都医科大学宣武医院李雯雯博士、庞亚娜硕士、王彦博士为共同第一作者,通讯作者为贾建平教授。
目前,阿尔茨海默病(AD)致病基因一般认为有APP、PSEN1和PSEN2,这些都是国外最先报道的。为了探索国人AD的遗传机制,贾建平教授团队在2002年建立了我国家族性阿尔茨海默病登记网络(The Chinese Familial Alzheimer's Disease Network,CFAN)(https://www.clinicaltrials.gov/),登记了404个AD家系,共报道了占世界10%的中国人AD基因突变,发现了53个中国人特有的致病基因突变,其中有11个突变为国际上首次报道,表明中国人与其他种族之间的遗传异质性。404个家系中有83.17%的家系不携带已知基因PSENs/APP突变,表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。随着阿尔茨海默病相关的风险变异越来越多,需要发现更多的因果和风险相关的基因变异和新的机制,以提高对AD复杂发病机制的理解。
该研究在一个AD家系中鉴定出ZDHHC21基因的一个变异位点(C.9A>T,p.T209S)并预测有很强的致病性。先证者在55岁时表现出明显的认知障碍(简易智力状态检查评分="5,临床痴呆评分="3)。在双侧额叶、顶叶和外侧颞叶皮质观察到明显的Aβ滞留。该家系所有的AD患者均携带此突变,而未患AD的家庭成员均未携带,表明符合疾病共分离。为进一步探索该突变引起AD的分子机制,利用CRISPR/Cas9系统构建了ZDHHC21 p.T209S点突变小鼠。该小鼠模型表现出空间学习记忆障碍,脑内Aβ累积、tau过度磷酸化和神经元丢失,提示该突变具有较强的致病性。ZDHHC21 p.T209S突变显著增强酪氨酸激酶(FYN)棕榈酰化修饰水平,进一步过度激活NMDAR2B,造成神经元对兴奋性毒性的敏感性增加,导致突触功能障碍。此外,APP的棕榈酰化水平的增加使其更易被淀粉样前体蛋白切割酶(BACE1)切割生成更多的Aβ,促进AD的发生。该研究还发现棕榈酰基转移酶抑制剂可减轻神经元对兴奋性毒性的敏感性,从而逆转突触功能损伤。该研究表明,ZDHHC21特异性底物的异常棕榈酰化是驱动AD的新机制,可能成为未来AD治疗的潜在靶点。
综上所述,该研究报道了中国家族性AD中PSENs/APP之外的致病基因突变并探索了可能的致病机制,明确了由ZDHHC21 p.T209S突变介导的棕榈酰化在AD的发生发展中的重要作用,为揭示AD复杂的发病机制提供了新的思路。
该研究受国家自然科学基金重点项目(81530036);国家重点科学仪器和设备开发项目(31627803);国家自然科学基金重点项目(U20A20354);北京学者;北京市科学技术委员会的“北京脑计划”(Z201100005520016、Z201100005520017);中国科技创新2030国家重大科技专项(2021ZD0201802)等基金的资助。
贾建平,教授,博士生导师。北京学者,2018年被评为“国之名医”,曾兼任中华医学会神经病学分会主委和中国医师协会神经内科医师分会会长等。一直从事阿尔茨海默病(AD)的基础与临床研究,率先提出中国人AD发生规律和遗传异质性,以及无症状期诊断和预防的系统理论与方法。主持33项国内外知名药企的抗痴呆药物临床试验。发表论文730余篇,其中在《Lancet》《BMJ》《Lancet Neurol》《Lancet Public Health》《Brain》等知名杂志发表SCI论文296篇,总被引28000余次,连续三年入选全球高被引学者。制定了包括首部中国痴呆指南在内的31部指南。连续主编第6、7、8版全国高校统编神经病学教材,多次获优秀教材奖,出版147万册,被168家医学院校使用。获2013年度国家科技进步二等奖、2020年度北京科技进步一等奖、国际阿尔茨海默病协会2021年度Zaven科学成就奖(为首位华人获奖者)等。
撰稿:李雯雯
编辑:姜俊吉
审核:郝峻巍