2023年9月，首都医科大学公共卫生学院陈瑞教授在国际权威期刊《Nano Today》上发表题为“Investigation of the enhanced antitumour potency of CD46-specific chimeric antigen receptor-T cells in human colorectal cancer liver metastases after combination with nanotherapeutics”的研究论文。该研究揭示膜蛋白CD46调控肿瘤免疫抑制微环境促进结直肠癌肝转移发生的分子机制，同时开发结肠癌分子靶向的纳米递送体系，通过改善肿瘤免疫微环境增强CD46-CAR T对肿瘤细胞的杀伤效果，成功开发智能的结直肠癌CAT-T细胞疗法。首都医科大学公共卫生学院孟庆涛副教授为第一作者，陈瑞教授、陈汉清教授为共同通讯作者。

结直肠癌已成为一种具有高发病率和死亡率的临床挑战性疾病，其主要原因是其严重的转移和复发。尽管CRC的治疗已经取得了重大进展，但由于转移性疾病，预后仍然很差，5年生存率低于20%。约1 / 4的结直肠癌患者在初诊时出现远端转移，50%的结直肠癌患者出现肝转移(CRLM)。因此，确定有效的转移方案和制定有效的治疗策略来预防CRLM仍然是一个未满足的医学需求。CAR-T细胞疗法是目前肿瘤治疗领域最有前途的技术之一。CAR由细胞内信号转导/激活结构域、跨膜蛋白和细胞外抗原结构域组成。CAR-T细胞可以通过识别肿瘤细胞表面的抗原来靶向和攻击肿瘤细胞。CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中显示出显著的疗效。然而，由于缺乏抗原和免疫抑制微环境，CAR-T治疗实体瘤仍然具有挑战性。

课题组前期发表在《Nano Today》《ACS Nano》《Nano Letters》等杂志上的一系列研究工作，开发了新型的基于纳米技术的智能递药策略，在结直肠癌等实体肿瘤的精准治疗中取得了一定的疗效。本研究工作中，课题组利用蛋白质谱筛选出结直肠癌伴肝转移患者的肿瘤组织中显著高表达蛋白CD46，结合包含1,078例结直肠癌患者十年随访数据的组织芯片（TMA）、152例新入组结直肠癌患者的结直肠癌及癌旁组织单细胞流式检测等证实CD46蛋白表达升高显著增加癌患者的肝转移风险及死亡风险。分子机制研究发现：膜蛋白CD46在整个机体中保持相对低的表达，以防止补体系统的过度激活，在结直肠癌中显著上调，CD46与淋巴细胞胞浆蛋白1（Lcp1）相互作用，将T细胞正向诱导分化为调节性T细胞，从而保护结直肠癌细胞免受免疫监视。在患者来源的24例肿瘤异种移植模型（PDX）中，由CAR构建的CD46-CAR T细胞抑制CD46过表达的CRC增殖和肝转移，RANTES/IL15细胞因子增强了这一作用。通过设计携带细胞因子IL-2、IL-15和CCL5的可生物降解和生物相容性的叶酸修饰硅酸镁中空纳米球，改善肿瘤免疫微环境，有效抑制CD46高表达CRC PDX小鼠的增殖和肝转移，显著增强了CD46-CAR T细胞的免疫功效。

上述研究工作打造了一种基于CD46-CAR T细胞疗法的清除实体肿瘤新方法，这为治疗人类转移性结直肠癌提供一种新型的免疫治疗策略。该研究受国家自然科学基金杰出青年基金（82025031）、国家自然科学基金重点项目（82230109）等项目资助。

陈瑞教授，首都医科大学公共卫生学院院长，医学博士，博士生导师。国家杰出青年基金获得者，青年北京学者，入选中组部海外高层次青年人才项目。主要研究方向为化学致癌的分子流行病学及分子机制研究。主持国家自然科学基金重点项目2项、国家自然科学基金国际合作项目、国家自然科学基金重大研究计划培育项目、国家自然科学基金面上项目、科技部重点研发计划（子课题）等十余项课题。以第一作者和通讯作者在《Science》《Nature Medicine》《Advanced Science》《Hepatology》《Nano Today》《Molecular Cancer》《PNAS》和《Cancer Research》发表SCI收录论文50余篇。已授权国家发明专利4项。

陈汉清，首都医科大学公共卫生学院教授，博士生导师。主要研究方向为代谢重编程与消化系统疾病。主持各类课题7项，以第一作者和通讯作者在《Hepatology》《Nano Today》等期刊发表论文30余篇。

撰稿：陈汉清

审核：陈瑞