近日，首都医科大学宣武医院神经外科洪韬/张鸿祺教授团队在《Brain》杂志发表题为"Angiogenic switching in cerebral cavernous malformations driven by MAP3K3-PIK3CA synergy"的研究论文。该研究揭示MAP3K3与PIK3CA突变协同激活PI3K–AKT–mTOR通路，诱导脑海绵状血管畸形（cerebral cavernous malformation，CCM）中类似肿瘤的血管生成开关，并验证了PI3Kα抑制剂Alpelisib在脑海绵状血管畸形中的治疗潜力。首都医科大学宣武医院任健副教授、任叶青医生、博士生田安为共同第一作者，洪韬教授、张鸿祺教授为共同通讯作者。

脑海绵状血管畸形是中枢神经系统常见的出血性血管异常之一，是青壮年脑卒中和癫痫的重要致病因素。尽管其临床危害明确，但长期以来，散发性脑海绵状血管畸形 “从何而来、为何进展”始终未明，近年来该疾病遗传机制的突破，开启了这一疾病从体细胞突变发生、发展到出血致病的系列机制研究。

在2026年的最新研究中，团队将研究焦点锁定在疾病进展的“临界点”，提出并系统验证了脑海绵状血管畸形中的血管生成关键开关（angiogenic switch）。研究发现，MAP3K3 与 PIK3CA 突变并非简单叠加效应，而是通过协同激活 MAPK–PI3K 信号网络，使脑血管内皮细胞跨越维持稳态的阈值，从相对静息状态跃迁为持续异常血管生成状态。一旦这一“开关”被打开，病灶便不再是局灶性异常，而进入持续扩张、结构失稳和反复出血的自我放大通道。这一发现在机制层面解释了临床中长期存在的现象：为什么部分脑海绵状血管畸形病灶在早期相对稳定，而一旦进展便难以逆转；为什么不同患者之间出血风险存在巨大差异。研究构建了内皮细胞特异性的Map3k3I441M突变、Pik3caH1047R突变及两者叠加突变转基因同窝对照（littermate control）小鼠，利用Cdh5(PAC)–CreERT2系统在出生后诱导突变表达。通过体视镜、micro-CT三维成像、组织学及免疫荧光评估病灶形态和信号通路激活。研究对动物模型行单细胞RNA测序及bulk RNA测序，还分析了12例人类脑海绵状血管畸形单细胞数据以验证发现的临床相关性。机制验证方面，通过AAV载体在成年Pik3ca GOF小鼠中递送MAP3K3I441M或VEGFA，观察MAP3K3 GOF与PIK3CA GOF的协同作用。最后，在治疗探索上采用PI3Kα抑制剂Alpelisib来干预小鼠模型及患者来源脑海绵状血管畸形类器官。

脑海绵状血管畸形中血管生成开关及PI3Kα抑制剂靶向干预示意图

本研究系统地阐明了MAP3K3与PIK3CA突变的协同致病机制。两种突变并非简单的效应叠加，而是有着明确的功能分工与协同作用。成年时期MAP3K3 基因突变或 VEGFA 表达增加均可作为 Pik3caH1047R突变基础上的“二次打击”因素，促进单纯Pik3caH1047R突变产生的静脉发育异常（developmental venous anomalies，DVA ）发展为典型的脑海绵状血管畸形病变。在临床转化层面，研究明确了PI3Kα作为可干预的核心靶点，Alpelisib在小鼠模型和患者来源类器官中均显示出显著疗效，为这一长期依赖外科手术的疾病提供了药物治疗的新方向。

本研究是该团队脑海绵状血管畸形系列研究的延续。2021年团队在《Brain》发表封面论文，首次明确MAP3K3和PIK3CA突变是散发性脑海绵状血管畸形的核心遗传驱动因素；2023年再次在《Brain》报道MAP3K3激活突变可独立诱发脑海绵状血管畸形，并建立了高度还原人类疾病特征的动物模型。2026年的发表研究在前期工作基础上，完成了从突变发现、机制解析到治疗策略探索的完整研究链条，为脑海绵状血管畸形的精准治疗奠定了重要基础。

本研究获得国家自然科学基金委员会青年科学基金（A类,  82425020）等项目资助。

洪韬，首都医科大学宣武医院神经外科主任医师，教授，博士生导师。从事脑血管病的外科治疗和研究工作。聚焦脑出血疾病，研发复合手术策略，发现体细胞突变的脑脊髓血管畸形核心遗传机制，并揭示致病关键通路和潜在的药物治疗靶点。宣武医院副院长，国家神经疾病医学中心副主任，首都医学科学创新中心（CIMR）联合研究员。担任中国医师协会神经介入专委会总干事、中国医师协会神经外科医师分会青年副主委、神经介入领域国际权威期刊《Journal of NeuroInterventional Surgery》编委、《Brain Hemorrhages》期刊编委、《Fundamental Research》青年编委等学术任职。入选国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金优秀青年科学基金等人才计划。作为项目负责人先后承担“四大慢病”国家重大科技专项、国自然重点项目等科研项目。以一作或通讯发表包括《BRAIN》《JAMA Neurology》《American Journal of Human Genetics》等高影响力期刊的论文20余篇。

张鸿祺，首都医科大学宣武医院神经外科主任医师、教授、博士生导师。从事脑与脊髓血管病的外科和介入治疗，在脑动脉瘤、颅脑血管畸形、脊髓血管畸形等方面的临床和研究工作处于国内外领先水平。国家百千万人才获得者，享受国务院政府特殊津贴。担任世界介入神经放射联合会（WFITN）执行委员，中国医师协会神经介入专业委员会主任委员、中华医学会神经外科学分会副主任委员等。承担及完成“十三五”国家重点研发专项、国家自然科学基金重点国合项目等各级科研课题20项，在《Brain》《Annals of Neurology》《Angiogenesis》等学术期刊发表论著170余篇，获国家科技进步二等奖，全国先进工作者表彰。

撰稿：洪韬

排版：王婉婷

审核：郝峻巍