近日，首都医科大学附属北京胸科医院细菌免疫室逄宇教授团队在《Cellular & Molecular Immunology》上发表题为“Kynurenine-AhR reduces T-cell infiltration and induces a delayed T-cell immune response by suppressing the STAT1-CXCL9/CXCL10 axis in tuberculosis”的研究论文。该研究揭示了结核病（TB）病原体结核分枝杆菌（Mtb）如何利用宿主的色氨酸代谢途径来延迟T细胞免疫反应，从而为结核病的治疗和疫苗开发提供了新的靶点。首都医科大学附属北京胸科医院细菌免疫室博士研究生刘欣和杨梦杰、苏州市第五人民医院胥萍为论文共同第一作者，附属北京胸科医院细菌免疫室助理研究员袁金锋和逄宇教授（末位通讯）为共同通讯作者。

结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）导致的结核病是严重威胁全球人类健康的重大慢性传染病。Mtb能够操纵宿主的免疫反应，延迟T细胞到达感染部位。这被认为Mtb建立持久慢性感染的关键生存策略。许多因素会影响T细胞到达感染部位，包括对有效抗原呈递过程的限制和调节性T细胞（Treg）群体的高度抑制性扩增，从而限制了效应T细胞的起始和增殖。揭示Mtb延迟T细胞反应的具体机制对开发新型结核病疫苗和宿主定向疗法具有潜在的应用价值。生理情况下，色氨酸代谢通过诱导调节性T细胞增殖和效应性T细胞凋亡在诱导免疫耐受中发挥重要作用，这一重要作用最先在胎盘中被发现。越来越多的证据表明，肿瘤和病原体可以通过利用负责免疫耐受的机制来逃避机体的免疫监视，从而促进疾病的发生和进展。然而Mtb 是否通过利用色氨酸代谢来影响T细胞反应尚不清楚。

逄宇教授团队首先检测了结核病患者血液中色氨酸代谢产物犬尿氨酸（Kyn）和肺部T细胞浸润的是否具有相关性。研究发现高水平的犬尿氨酸可以抑制结核病患者肺部T细胞浸润。在体外实验中，选择促炎型巨噬细胞作为研究对象，促炎型巨噬细胞是Mtb感染过程中分泌趋化因子招募T细胞到达感染部位主要免疫细胞，也是表达色氨酸代谢酶的主要细胞类型。团队通过分子、细胞和小鼠等多维度研究发现Mtb通过增加促炎型巨噬细胞中的吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）来提高Kyn的产生。Kyn进一步激活芳香烃受体（AhR），导致抑制细胞因子信号传导3（SOCS3）的上调，进而抑制JAK-STAT1信号通路，减少趋化因子CXCL9和CXCL10的分泌，而这些趋化因子对于招募T细胞至肺部感染部位至关重要。团队进一步在结核病小鼠模型中验证了上述通路，并发现敲除AhR可显著增强T细胞的浸润和功能，从而削弱Mtb诱导的免疫抑制；相反，给小鼠注射Kyn可明显抑制T细胞的浸润和功能。

综上所述，研究发现通过靶向AhR和IDO1加速T细胞的免疫反应，从而增强宿主对Mtb感染的控制。该研究不仅揭示了结核病病原体逃避免疫监视的新机制，而且为开发新的治疗策略和疫苗提供了重要的理论基础。

结核分枝杆菌利用色氨酸代谢抑制宿主T细胞反应的机制模式图

该研究受国家重点研发项目（2022YFC2302901)、国家自然科学基金（82272346, 82072243, 82202530）和北京科技新星交叉合作项目（20220484169，20230484295）等项目资助。

逄宇，研究员、博士生导师，首都医科大学附属北京胸科医院细菌免疫主任。兼中华医学会结核病学分会委员兼副秘书长、中华医学会结核病学分会潜伏感染专委会主任委员等。主要从事结核病相关的基础和临床研究。入选北京市委组织部高创计划青年拔尖人才、北京市百千万人才、北京市科技新星等人才计划。担任国际微生物及感染领域杂志Microb Drug Resist和卓越期刊《中华结核和呼吸杂志》编委。以第一作者或通讯作者（含共同）在《Cell Mol Immunol》《Eur Respir J》《Clin Infect Dis》等期刊发表文章180余篇；以第一发明人获批发明专利4项，实现成果转化5150余万元。近5年主持国家自然科学基金及科技部重大专项（子课题）等国家级项目5项。以第一完成人获得北京市科技进步二等奖、中华医学科技二等奖、华夏医学科技二等奖、北京市医学科技一等奖各1项。

袁金锋，助理研究员，主要从事结核分枝杆菌和宿主免疫细胞互作的分子机制研究。以第一作者或通讯作者（含共同）在《Cell Mol Immunol》《J Cell Biol》等期刊发表文章9篇。

撰稿：逄宇

排版：王婉婷

审核：杜建