近日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科张伟教授团队在《J Natl Cancer Inst》在线发表题为“Poliovirus receptor–based chimeric antigen receptor T cells combined with NK-92 cells exert potent activity against glioblastoma”的研究论文。研究团队利用CGGA和TCGA数据库及胶质母细胞瘤患者样本验证了PVR可作为细胞治疗的靶点。使用慢病毒递送CAR分子，在胶质母细胞瘤免疫治疗领域，构建了国际上首个基于PVR受体的第二代嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞，并在NPG小鼠原位成瘤模型中展现了良好的抗胶质母细胞瘤的活性。首都医科大学附属北京天坛医院博士研究生潘长青、北京市神经外科研究所博士研究生翟优为共同第一作者，北京市神经外科研究所李冠璋博士后、北京市神经外科研究所江涛教授和首都医科大学附属北京天坛医院神经外科张伟教授（末位通讯）为共同通讯作者。

胶质母细胞瘤是成人最常见的颅内原发恶性肿瘤。标准治疗包括手术、放疗和化疗，但患者的预后仍不理想。嵌合抗原受体细胞免疫疗法在许多恶性肿瘤，尤其是血液病中取得了令人振奋的进展，开发靶向新靶点的CAR-T细胞将为胶质母细胞瘤的治疗提供新方向。

近年来在北京市神经外科研究所江涛教授的带领下，张伟教授团队围绕脑胶质瘤免疫微环境特征鉴定与创新免疫疗法研发开展了系列研究。该研究中验证了PVR可作为细胞治疗的靶点，构建了基于PVR受体以及经典的抗体单链可变片段的第二代CAR-T 细胞，CAR-T细胞的抗肿瘤活性在胶质瘤干细胞系和NPG小鼠原位和皮下成瘤模型中得到证实。颅内成瘤模型由于抗原丢失而致复发，抗原逃逸是细胞免疫疗法失败的常见原因，本研究充分利用了PVR靶点选择的特殊性及T细胞和NK细胞在抗肿瘤功能上的互补性，发现了靶向PVR的CAR-T细胞和NK-92细胞的联合治疗可以显著抑制抗原丢失导致的肿瘤复发。

综上所述，该研究构建了国际上首个用于胶质母细胞瘤治疗的基于PVR受体的第二代CAR-T 细胞，为胶质母细胞瘤的治疗提供了新思路，并利用T细胞和NK细胞在抗肿瘤功能上的互补性，创造性地提出了联合疗法，解决了抗原逃逸导致细胞免疫疗法失败的问题，为靶向PVR的CAR-T进行临床转化提供了可靠的临床前基础。

图 靶向PVR的CAR-T在小鼠颅内原位成瘤模型中的抗肿瘤效果

该研究得到了国家自然科学基金(82072768, 82192894，82202896)、北京市属医学科研院所公益发展改革试点项目（JYY 2021-4）、中国医学科学院临床与转化医学研究基金项目（2020-I2M-C&T-A-024）、中德科学中心中德合作交流项目（M0020）的支持。

李冠璋，主治医师，医学博士，附属北京天坛医院神经外科学博士后，“神经系统肿瘤靶向药物与细胞治疗北京市工程研究中心”创新免疫疗法研发平台负责人。长期从事脑胶质瘤免疫逃逸机制探索与创新细胞疗法研发。主持国家自然科学基金青年项目1项、中国博士后科学基金面上资助1项，参与国家自然科学基金4项、中德合作交流项目1项。以第一及通讯作者（含共同）在国际知名学术期刊Brain、Genome Medicine等发表SCI收录论文25篇。参编专著3部，参与制定脑胶质瘤国际指南1部、国家指南3部。获国家发明专利9项、实用新型专利1项、软件著作权1项、PCT专利4项，其中4项国家发明专利经中国技术交易所公示后转化。申请美国及欧洲专利8项。学术成果入选北京市优秀博士学位论文、2022年度中国神经外科领域高价值论文等奖励，负责人先后荣获Wiley中国开放科学2022年度作者、王忠诚优秀研究生奖学金、研究生国家奖学金、北京天坛医院优秀共产党员等荣誉。

江涛，中国医学科学院学部委员，中国工程院院士。现任首都医科大学附属北京天坛医院党委常委、神经外科学中心主任、北京市神经外科研究所所长、国家神经疾病医学中心副主任，主任医师、教授、博士研究生导师。兼任中国神经科学学会神经肿瘤分会主任委员等。长期从事脑肿瘤的基础及临床研究，是我国神经功能保护手术理念的率先实践者与手术策略的主要创建者，神经外科领域学科带头人。主持国家重点研发计划、国家自然科学基金重大项目和科技部重大专项。建立了中国/亚洲脑胶质瘤基因组学数据平台（CGGA/ AGGA），CGGA数据库获2021年“中国生物信息学十大进展”。揭示了脑胶质瘤恶性进展关键机制，自主研发了脑肿瘤1.1类靶向药物，成果发表于《Cell》。以通讯作者在《Cell》等国际期刊发表研究论著300余篇；以第一完成人获国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项，成果入选2018年度“中国生命科学十大进展”。荣获第十四届光华工程科技奖、北京市卫生系统优秀共产党员、北京市先进工作者，入选北京学者、北京市“高创计划”领军人才。

张伟，主任医师，教授，博士生导师。现任首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心副主任、神经肿瘤外科5病区主任，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会青年委员会副主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会常务委员，中国神经科学学会神经肿瘤分会常务委员。主持国家自然科学基金4项，省部级科研项目8项。以第一作者和通讯作者在《Brain》《Neuro-Oncology》《PNAS》《eBioMedicine》等杂志发表SCI收录论文52篇，H指数34，发表论文总他引3546次。主编、副主编中文专著4部。参与制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗指南2022版》等临床指南与专家共识12部。授权国家发明专利11项，申请美国及欧洲专利各4项，其中4项发明专利已实现转化。获国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖等科技奖励6项。入选青年北京学者、北京市科技新星计划、北京市高创计划青年拔尖人才及北京市百千万人才工程，荣获2019年度第三届“国之名医-青年新锐”荣誉称号。

撰稿：张伟

审稿：江涛