近日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科张力伟教授团队在神经肿瘤知名期刊《Neuro-Oncology》在线发表了题为“Transcriptomics-Guided High-Throughput Drug Screening Identifies Potent Therapies for P53 Pathway Altered DIPG/DMG”的研究论文。团队通过转录组引导下的高通量药物筛选，从950种化合物中成功鉴定出TP53通路异常脑干胶质瘤分层诊疗药物，为精准治疗开辟了潜在路径。附属北京天坛医院蒋壮博士、谢璐阳博士为共 同第一作者，张力伟教授（末位通讯）、徐骋博士、单绍波博士为共同通讯作者。

弥漫内生型桥脑胶质瘤（DIPG）是最常见的儿童脑干胶质瘤，因肿瘤位于脑桥关键部位且呈弥散性生长，手术切除困难，患者中位生存期仅9-12个月，两年生存率不足10%，目前缺乏有效治疗手段，放疗只能短期控制症状，无法改善患者预后。

在这项最新研究中，团队通过对脑干胶质瘤样本进行转录组测序分析，发现P53信号通路和细胞周期调控在DIPG中显著激活。基于这一发现，研究团队在临床前研究中建立了高通量药物筛选平台，从950种化合物中成功鉴定出拓扑异构酶I抑制剂SN-38，其在模型中显示出对TP53野生型DIPG的显著治疗潜力。更重要的是，研究人员通过联合使用ATR抑制剂AZ20，在临床前模型中成功克服了TP53突变型肿瘤的耐药难题。这项研究为未来的转化医学探索提供了新方向。此外，研究团队创新性地采用脑室内给药方式，在DIPG模型中成功实现SN-38的脑干靶向递送，在提高疗效的同时显著降低了全身毒性。

上述研究基于临床前数据提出了 “分子分型指导下的分层精准治疗” 新策略：在模型中，对于TP53野生型组，采用SN-38单药干预效果显著；对于TP53突变型组，则采用SN-38与AZ20联合干预的策略更为有效。这为后续的临床转化研究提供了重要的实验依据。

图 SN-38高效杀伤TP53野生型肿瘤并与AZ20联用克服TP53突变耐药

该研究受北京市自然科学基金（7244330、7244344）和北京市医学科研公益发展改革试点项目（JYY2018-7）支持。

张力伟，神经外科主任医师、教授、博士生导师，现任国家神经系统疾病临床医学研究中心及国家神经疾病医学中心副主任，首都医学科学创新中心（CIMR）临床联合研究员。欧洲科学院外籍院士、香港外科医学院荣誉院士，享受国务院特殊津贴，为国家卫生健康委有突出贡献中青年专家。主要从事脑干胶质瘤的分子病理、临床转化与大数据研究。以第一或通讯作者发表论文200余篇，其中SCI论文100余篇；出版专著10部；作为项目第二完成人获国家科技进步奖二等奖1项。

徐骋，博士，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科医师。主持多个市级及局级科研课题。以第一作者在《Nature Cancer》《Nature Communications》等国际顶尖杂志发表多篇文章。

单绍波，博士后，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科主治医师。主要研究方向为脑干胶质瘤的可控纳米药物递送研究，致力于通过“医工交叉”技术，促进脑干胶质瘤的新型纳米载药体系的基础和应用转化研究，基于脑干胶质瘤药物筛选平台成功开发多种新型药物递送体系用于脑干胶质瘤的应用基础研究。以第一和共同第一作者及共同通讯作者发表论文5篇。已授权国家发明专利2项。

撰稿：徐骋

排版：王婉婷

审稿：王拥军、曲爱娟