近日，首都医学科学创新中心梅林教授团队在国际权威期刊Cell Reports上发表研究论文“Prefrontal ErbB4-positive interneurons for avoidance”。研究首次揭示，大脑前额叶皮质中一类表达受体酪氨酸激酶ErbB4的抑制性神经元在调控逃避行为中发挥关键作用。当ErbB4被激活时，这些神经元活动增强，进而诱发个体的逃避反应。值得注意的是，ErbB4及其配体neuregulin 1均为抑郁症易感基因，这一发现为深入理解焦虑和抑郁等精神疾病的发生机制提供了新的视角。

逃避是个体在面对威胁或压力时的本能反应。适度的回避有助于自我保护，但过度逃避则易导致焦虑和抑郁。大脑前额叶皮质(prefrontal cortex, PFC) 负责社会认知、情绪调控、决策制定和行为管理，在个体选择“应对”还是“回避”中发挥重要作用。然而，PFC内抑制性神经元如何与兴奋性神经元协同调控这一决策过程不是十分清楚。

研究团队发现，PFC中一类表达ErbB4的抑制性神经元 (B4IN) 在小鼠产生逃避行为时神经活动显著增加。通过“新奇抑制进食”和“社交逃避”等行为学实验，结合在体钙成像技术，研究人员观察到，当小鼠处于焦虑或回避状态时，B4IN的神经活动增强；而在进食等放松状态下，B4IN的活动显著降低。光遗传学实验进一步证实，激活B4IN可立即诱发小鼠的逃避行为；相反，抑制B4IN则显著减少逃避。这表明B4IN的神经活动对逃避行为的产生具有决定性作用。对上游回路的研究显示，PFC的B4IN接受来自基底前脑 (basal forebrain, BF) 谷氨酸能神经元的单突触输入，激活或抑制这些上游神经元可分别诱发或抑制逃避行为；下游回路分析发现，B4IN主要抑制前额叶中的兴奋性神经元。药理学实验进一步揭示了其中的机制，当ErbB4激酶被抑制时，B4IN降低了对兴奋性神经元的抑制效应，减少逃避行为，说明B4IN的功能受到ErbB4信号通路的调控。

ErbB4及其配体神经调节素1（neuregulin 1）都是抑郁症的易感基因。该研究不仅从细胞与神经环路层面证明了前额叶B4IN在逃避行为中的重要作用，同时为焦虑及抑郁等相关精神疾病的病理研究提供了新思路，提示ErbB4信号通路有望成为相关精神疾病的治疗的新靶点。

图 前额叶B4IN在逃避行为中的作用机制

梅林，首都医学科学创新中心特聘研究员和创始主任、首都医科大学讲席教授。曾先后在美国弗吉尼亚大学和阿拉巴马大学伯明翰分校医学院任助理教授、副教授；乔治亚医学院教授，分子医学和遗传研究所所长、神经科学与再生医学系创始主任；凯斯西储大学医学院神经科学系Allen C.Holmes讲席教授、系主任、克利夫兰脑健康计划创始主任。2023 年3月全职回国。

梅林教授长期研究突触（如神经肌肉接头）的发育以及相关神经、精神疾病的分子机制。获得美国科学促进会（AAAS）会士、美国神经精神药理学会（ACNP）会士、美国国家精神分裂症与抑郁症研究联盟（NARSAD）杰出研究员以及佐治亚研究联盟神经科学杰出学者等荣誉。

撰稿：申晨

排版：陈晨

审核：刘瑛