基础医学院张晨教授团队《Cell Metab》揭示肠道微生物缓解阿尔茨海默病的机制
近日,首都医科大学基础医学院张晨/王伟/刘希成教授团队在国际期刊《Cell Metabolism》上在线发表题为“Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer's disease pathology via suppressing ferroptosis”的研究论文。该研究发现以拟杆菌丰度降低、梭菌丰度增加为特征的菌群失衡是阿尔茨海默病(AD)的致病因素之一,验证了单一菌种对AD病理的调控作用,为未来AD的菌群干预疗法提供了理论基础。首都医科大学基础医学院查旭博士后、刘希成教授为该论文的共同第一作者,张晨教授(末位通讯)、王伟教授和刘希成教授为共同通讯作者。
阿尔茨海默病是一种以β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积为主要特征的进行性神经退行性疾病,是老年痴呆症的主要类型,但现有治疗效果有限,迫切需要深入探究其发病机制,并开发新的防治策略。已知肠道菌群可通过脑-肠轴调节机体情绪、认知及记忆等,且菌群失衡与AD发病存在密切关联,但AD过程中肠道菌群组成的具体变化仍不清楚,且该变化对AD进程的影响及机制仍不明确。
张晨教授、王伟教授及刘希成教授团队长期专注于肠道菌群与AD发病机制相关研究。在AD小鼠模型中,团队发现梭菌丰度增加和拟杆菌丰度降低是与β-淀粉样蛋白(Aβ)负荷相关的关键特征,并导致小鼠血清中溶血磷脂酰胆碱(LPC)含量的降低;发现补充拟杆菌和LPC可以减少Aβ斑块负荷,挽救突触功能,减少胶质增生和减轻髓鞘变性,改善认知障碍。在机制上,研究发现LPC作为GPR119受体的配体,激动GPR119后经转录因子NRF2下调铁死亡关键基因ACSL4的表达从而抑制铁死亡,进而改善AD病理。对AD患者粪便和血清样本的分析表明,AD患者粪便中拟杆菌的丰度降低,血清中LPC的含量也降低,提示本研究具有重要的临床应用价值。
上述研究确定了一条肠道菌群激发的调节AD病理的新路径,提示干预肠道菌群及其相关代谢物有望成为AD治疗的潜在途径。
图 肠道微生物通过LPC缓解阿尔茨海默病的机制
本研究受国家自然科学基金杰出青年基金(81925011)、重大研究计划项目集成项目(92149304)、面上基金(82073126、32171120、31871147)、青年北京学者计划(015)、广东省重点研发计划(2019B030335001)和北京市教委与市基金会联合项目(KZ202010025038)的资助,同时得到北京脑科学与类脑研究中心、转化医学与创新药物国家重点实验室、口腔健康北京实验室等项目的支持。
撰稿:刘希成
排版:王婉婷
审核:王伟