2022年4月，首都医科大学附属北京友谊医院张栋教授与孙广永副教授团队在《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》上发表题为“The Critical and Diverse Roles of CD4– CD8– Double Negative T Cells in Nonalcoholic Fatty Liver Disease”的论文，阐释双阴性T细胞不同亚群影响非酒精性脂肪性肝病进展的内在机制。附属北京友谊医院李长英博士与杜晓楠研究实习员为共同第一作者，孙广永副教授和张栋教授为共同通讯作者。

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是全球最常见的肝脏疾病之一，发病率逐年升高，目前仍缺乏有效的治疗手段。肝脏促炎、抑炎的失衡是促进NAFLD进展的重要因素。双阴性T细胞是机体内重要的免疫细胞，在多种疾病进程中发挥重要的且复杂多样的作用，但其在NAFLD中的作用尚不明确。

张栋教授/孙广永副教授团队长期从事肝脏疾病的免疫学发病机制及免疫治疗研究。利用不同饮食诱导的小鼠NAFLD模型发现，NAFLD肝脏内双阴性T细胞的比例明显增加，转录组测序显示双阴性T细胞的凋亡增加、免疫抑制功能降低、促炎功能增强，提示NAFLD中双阴性T细胞存在异质性。进一步的探究发现，TCRαβ+双阴性T细胞主要表达GZMB等免疫杀伤分子，抑制肝脏炎症；而TCRγδ+双阴性T细胞主要分泌IL17A等促炎因子，加重肝脏炎症反应。清除NAFLD小鼠的TCRγδ+ 双阴性T细胞或外源性补充正常TCRαβ+ 双阴性T细胞均可减轻肝脏炎症、脂质及胶原沉积，缓解NAFLD。机制研究表明，NAFLD中肝脏异常积聚的有害脂肪酸（如花生四烯酸等），可以通过PI3K-AKT信号通路抑制TCRαβ+双阴性T细胞的免疫调节功能，同时可以通过影响NF-κB信号通路促进TCRγδ+ 双阴性T细胞的炎症因子分泌。而在NAFLD患者的肝穿病理中，也证实了TCRαβ+和TCRγδ+ 双阴性T细胞的相应改变。

上述研究揭示了NAFLD疾病中双阴性T细胞不同亚群平衡失调的内在机制，对深入理解NAFLD的发生和发展、并寻求新的预防治疗靶点具有重要的指导意义。

在NAFLD发病中，TCRαβ+与TCRγδ+ 双阴性T细胞的促炎、抑炎平衡失调

该研究得到国家自然科学基金(81870399, 81970503, 82001694，82070580)，北京市自然科学基金(7192046)，青年北京学者(035)的资助。

张栋，教授、博士生导师、研究员。主要研究方向为自身免疫性疾病及炎症相关性疾病的免疫学发病机制及免疫治疗。现任北京市临床医学研究所副所长，首都医科大学附属北京友谊医院、北京市临床医学研究所临床免疫学研究室主任，移植耐受与器官保护北京市重点实验室主任，口腔与全身健康免疫研究实验室副主任。青年北京学者、北京市卫生系统高层次卫生技术人才（学科带头人）、北京市医管中心“登峰”计划等人才项目入选者。承担国家自然科学基金、北京自然科学基金、北京市教委联合基金等多项课题；以第一或通讯作者在《Blood》《Nature Communications》《Cell Reports》《American Journal of Transplantation》《Diabetologia》等期刊发表多篇成果。

孙广永，副教授、博士生导师、副研究员。主要研究方向为肝脏疾病的免疫学发病机制及免疫治疗。现任首都医科大学附属北京友谊医院、移植耐受与器官保护北京市重点实验室副主任。承担国家自然科学基金、北京自然科学基金等多项课题资助；以第一作者或通讯作者在《Nature Communications》《Cell Reports》《British Journal of Pharmacology》《The FASEB Journal》等期刊发表多篇成果。先后获美国肝病学会青年研究学者奖、北京免疫学会青年研究学者奖等。