近日，国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院/北京市儿科研究所倪鑫/桂晋刚教授团队在《Cancer Research》上在线发表题为“Spatial and Single Cell Analyses Reveal Heterogeneity of DNAM-1 Receptor-Ligand Interactions that Instructs Intratumoral γδT-Cell Activity”的研究论文。单细胞转录组学和空间转录组学结果显示，儿童神经母细胞瘤（NB，neuroblastoma）微环境中配体分子CD112/CD115表达存在异质性，通过与γδT细胞上受体分子DNAM-1相互作用，决定了γδT细胞的肿瘤杀伤活性，为开发新的NB免疫疗法提供了理论依据。附属北京儿童医院王晓林副研究员为第一作者，倪鑫教授、桂晋刚教授（末位通讯）为共同通讯作者。

神经母细胞瘤（NB）是儿科最常见的颅外实体肿瘤，被称为“儿童肿瘤之王”，其发病隐匿，恶性度高，高危NB治疗手段有限，患儿生存率低；多种新兴的免疫治疗策略的治疗效果也不理想，免疫抑制性的肿瘤微环境正是导致抗肿瘤免疫功能差和免疫治疗效果不理想的主要原因，解释免疫抑制性环境形成的机制，对于改善肿瘤内的免疫抑制性环境和提高免疫治疗的效果有重要意义。

γδT细胞对NB肿瘤具有强大的杀伤效果，且NB肿瘤中有大量γδT细胞浸润，提示其被开发用于肿瘤免疫治疗策略的前景。然而，本研究发现NB患者γδT细胞增殖、激活和杀伤功能被严重削弱，其很可能受到免疫抑制性肿瘤微环境的调控，且γδT细胞亚群的活化等特性也存在较强异质性，以上均影响了γδT细胞的最终抗肿瘤活性。

该研究利用空间/单细胞转录组、空间代谢组等多组学联合实验手段探究了NB肿瘤微环境与肿瘤浸润γδT细胞之间的互作，明确了CD112/CD155-DNAM-1配受体互作对γδT细胞激活异质性的作用，阐明了CD112/CD155的不同作用机制：NB细胞上CD112的表达为γδT细胞的激活和发挥肿瘤杀伤作用所必须，而CD155则通过引起激活性受体DNAM-1的降解抑制γδT细胞的抗肿瘤功能。NB患儿个体肿瘤间存在着CD112和CD155的比值差异，和临床结局呈正相关。而同一肿瘤组织的不同空间区域也呈现二者表达比的异质性差异。CD155高表达区和低表达区表现出不同的分化及代谢差异。研究结果进一步将NB浸润γδT细胞细分为三类不同的功能亚群，发现了NB中一类终末阶段且免疫功能受损的γδT细胞。

上述研究通过揭示NB肿瘤微环境及免疫细胞的异质性，为后续免疫治疗策略奠定了实验基础。

NB肿瘤微环境的时空异质性及其对患者生存的影响

该研究受国家自然科学基金项目（82002637、82173084、82293660、82293665）和北京市属医学科研院所公益发展改革试点项目（JYY2021-9）等资助。

倪鑫，教授，博士生导师，现任首都医科大学附属北京儿童医院院长，国家儿童医学中心主任，国家儿童肿瘤监测中心主任，北京市儿科研究所所长，首都医科大学儿科医学院院长。兼国务院深化医药卫生体制改革领导小组专家咨询委员会委员、国家卫生健康委员会儿童血液病/恶性肿瘤专家委员会主任委员、北京医学会副会长等；《Pediatric Investigation》主编、《中国耳鼻咽喉头颈外科》、《国外医学耳鼻咽喉科学分册》等杂志编委。主持国家级和省部级科研项目30余项。在《The Lancet》《New England Journal of Medicine》《The Lancet Child & Adolescent Health》《Nucleic Acids Res》等高水平期刊发表SCI论文210余篇。主编（译）/副主编（译）著作18部。以第一完成人获北京市科学技术进步奖二等奖、北京医学科技奖一等奖、宋庆龄儿科医学奖、华夏医学科技奖二等奖等。

桂晋刚，研究员，教授，博士生导师，现任北京市儿科研究所肿瘤与免疫研究室主任。兼中华医学会儿科分会免疫学组专家委员、福棠儿童医学发展研究中心儿童原发性免疫缺陷专业委员会副主任委员。主要专注儿童肿瘤免疫方向的研究工作。发表SCI论文60余篇。目前主持国家自然基金面上项目2项等。

撰稿：桂晋刚

排版：王婉婷

审核：葛文彤