近日，首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心王群教授联合河北医科大学第二医院张祥建教授团队和中国科学院动物研究所唐铁山教授团队在国际期刊《Advanced Science》发表题为“3-HKA Promotes Vascular Remodeling after Stroke by Modulating the Activation of A1/A2 Reactive Astrocytes”的研究论文。该研究通过代谢组学筛选到色氨酸代谢物3-羟基-犬尿胺（3-HKA）具有明显脑保护作用，并发现其通过调节A1/A2型反应性星形胶质细胞的活化，促进脑卒中后血管重塑。首都医科大学附属北京天坛医院博士后陈俊敏为第一作者，王群教授(末位通讯)、河北医科大学第二医院张祥建教授、中国科学院动物研究所唐铁山教授为共同通讯作者。

缺血性脑卒中是全球最主要的死亡原因之一，也是导致永久性残疾的重要因素，给患者家庭和社会带来了巨大的负担。目前，针对改善长期恢复的有效治疗方法仍然匮乏。最新的研究表明，缺血性脑卒中的发展及其预后与色氨酸代谢的异常密切相关，但该通路是否可成为缺血性脑卒中的潜在干预靶点，并不清楚。

研究团队通过对缺血性脑卒中患者及模型小鼠的代谢组学分析，发现色氨酸代谢物3-HKA在缺血性脑卒中患者及小鼠模型中显著降低，补充3-HKA促进脑卒中模型小鼠的长期神经功能恢复。为深入探讨3-HKA的作用机制，研究首先评估了脑梗死体积和脑血流量，结果发现3-HKA能够显著减小梗死体积并促进脑血流量的恢复。通常认为，侧支血流的增加可能是缺血半球早期脑血容量增加的原因，而血管再生则被视为脑血容量后期增加的主要因素。通过离体免疫荧光成像和活体双光子显微镜成像，研究发现3-HKA能够促进血管再生、功能性血管形成以及血脑屏障（BBB）的修复，从而改善卒中后长期的神经系统恢复。考虑到星形胶质细胞作为血脑屏障的重要组成部分，被认为是血管重塑的重要调节因子，参与了多种血管重塑过程。通过对脑卒中后反应性星形胶质细胞研究发现，3-HKA能够抑制神经毒性（A1样）星形胶质细胞的活化，并促进神经保护性（A2样）星形胶质细胞的极化。蛋白质组学分析显示，3-HKA干预后，Nod样受体（NLR）信号通路中的多个蛋白质显著富集，包括Caspase 1、ASC、TRAF6、NLRX1、TBK1和AIM2等。结合Western blot和PCR分析结果，研究发现3-HKA能够抑制脑卒中后AIM2炎症小体的激活。此外，研究进一步构建了原代脑微血管内皮细胞与星形胶质细胞的共培养模型，结果显示3-HKA通过抑制星形胶质细胞中AIM2炎症小体的激活，调节A1/A2型反应性星形胶质细胞的活化，从而促进氧糖剥夺（OGD）后内皮细胞的增殖和管腔形成。值得注意的是，星形胶质细胞中AIM2的过表达消除了体外和体内3-HKA驱动的血管重塑，这表明3-HKA可能通过阻碍AIM2炎症小体的活化来调节星形胶质细胞介导的血管重塑。

上述研究揭示了3-HKA在脑卒中长期神经功能改善中的具体机制，尤其是在促进血管重塑方面的作用，不仅为理解缺血性脑卒中的病理机制提供了新的视角，也为开发新的脑卒中的精准治疗策略提供了全新思路。

图1. 3-HKA可能通过调节A1/A2星形胶质细胞活化促进脑卒中后血管重塑从而改善长期神经功能恢复

该研究受国家重点研发计划项目（2022YFC2503800 和 2023YFA1801904）、国家自然科学基金项目（U24A20695、82371449 和 81974184）、北京市自然科学基金项目（7232045 和 Z200024）、首都卫生发展科研专项（2024-1-2041）以及河北省医学科研项目（20221060）支持。

王群，医学博士，神经病学教授、主任医师、博士生导师。北京市海外高层次引进人才及北京市特聘专家，兼中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组副组长，中国抗癫痫协会常务理事、中国卒中学会神经调控分会副主任委员等。长期从事癫痫、脑血管病相关研究工作。主持国家科技部重点专项2 项，国家自然科学基金重点项目1项及面上项目3 项，发表学术论文150 余篇，获批国家发明专利5 项，主编著作多部。

撰稿：王群 

排版：王婉婷

审稿：王拥军