附属北京同仁医院金子兵教授团队《ELife》首次揭示人类视网膜融合基因图谱并发现调控干细胞分化方向融合RNA
近日,首都医科大学附属北京同仁医院金子兵教授团队在《ELife》上在线发表题为“RNA fusion in human retinal development”的研究成果。该研究首次绘制了人类视网膜的融合RNA图谱,并发现CTNNBIP1-CLSTN1融合RNA具有调控人视网膜细胞分化方向的重要功能,CTNNBIP1-CLSTN1敲低使神经视网膜细胞分化效能降低,而有效促进视网膜色素上皮(RPE)分化。该研究首次明确了融合RNA在人视网膜正常发育中广泛且持续表达,并揭示了其在人视网膜发育及细胞分化中的关键作用,是干细胞视网膜再生领域的重要发现。首都医科大学附属北京同仁医院王雯博士和张晓博士为共同第一作者,晋康新研究员、金子兵教授(末位通讯)为共同通讯作者。该论文首次投稿于2022年,经过长时间的补充实验,通过传统审稿途径于今年初正式接收并上线。
人视网膜是中枢神经系统中具有层状结构的光敏区域,成熟的人视网膜由6大类神经元和3种主要胶质细胞组成,视网膜发挥正常功能依赖于细胞的正确分化和精准排布。但由于多发育时间点正常样本的取材受到伦理道德的约束,人视网膜发育相关研究面临一定阻碍,因此该领域仍有很大探索空间。
嵌合RNA(即融合RNA)是由不同亲本基因的核苷酸序列组成的转录本,这些融合RNA可以进一步形成功能受损的野生型蛋白质、全新的融合蛋白质和新的非编码RNA,对细胞分化和个体发育产生调节作用,其在神经系统发育中的作用尤为关键。
课题组在人视网膜和视网膜类器官研究领域具有国际较高知名度,具备完善的干细胞定向培养平台和成熟的分化技术。该研究利用人干细胞定向培养视网膜类器官,获得多发育时间点的人正常视网膜样本,结合二代测序和生物信息学分析绘制了人类视网膜中的融合RNA图谱,发现CTNNBIP1-CLSTN1融合RNA在人视网膜发育过程中持续表达。随后利用人视网膜及多个iPSCs-视网膜类器官的cDNA样本进行PCR和Sanger测序,明确该嵌合RNA在人视网膜中广泛表达。进一步利用功能缺失性实验探究CTNNBIP1-CLSTN1的功能,揭示了CTNNBIP1-CLSTN1敲低使神经视网膜细胞分化效能降低,而有效促进RPE分化。该研究首次发现人视网膜发育过程中存在调控细胞命运的融合RNA,且多时间点正常人视网膜发育中嵌合RNA表达图谱的绘制,为异常视网膜发育和疾病状态下的视网膜中的嵌合RNA研究明确基线,开辟了人视网膜转录组研究的一个新领域。
融合RNA广泛存在于人视网膜;CTNNBIP1-CLSTN1敲低使神经视网膜细胞分化效能降低,而有效促进RPE分化
该研究在国家杰出青年科学基金项目(82125007)的资助下完成。
晋康新,研究员、硕士研究生导师。首都医科大学附属北京同仁医院、北京市眼科研究所金子兵课题组CoPI。研究方向主要集中在视网膜神经细胞分化、细胞命运转分化、体内外干细胞再生领域。以第一及通讯作者(含共同)在《PNAS》《Nature Communications》、《Science Advances》、《Journal of Neuroscience》等期刊发表论文20余篇。主持或主持完成国家自然科学基金2项、北京市自然科学基金1项,作为课题骨干参与国家重点研发计划1项,担任多个国内外基金和人才项目的评审专家以及20多个国际期刊的审稿人。
金子兵,教授、主任医师、博士生导师。首都医科大学附属北京同仁医院副院长、眼科学院副院长。入选The Macula Society member、万人计划科技创新领军人才、国家百千万人才工程、国家有突出贡献中青年专家、青年北京学者等,曾获中国青年科技奖、日本JRPS研究奖、亚太眼科学会成就奖、中华医学会眼科分会何氏创新奖等,享受国务院特殊津贴。主持或主持完成国家自然科学基金6项(含杰出青年基金、重大研究计划、优秀青年基金及面上项目)。长期从事视网膜疾病的诊治研究,发表包含5篇PNAS在内的论文两百余篇,其中封面论文8篇。谷歌总引六千次,H因子39,连续两年入选斯坦福2%全球影响力科学家,以第一完成人先后获省部级自然科学奖二等奖和一等奖及中国出生缺陷基金会科技进步奖一等奖。任《Asia-Pacific Journal of Ophthalmology》《Experimental Eye Research》等5个海外SCI期刊编委或副编辑,《眼科》执行主编,美国ARVO遗传交叉学组组长(2016-2019)。
撰稿:金子兵
审核:吴建新