近日，首都医科大学基础医学院、首都医学科学创新中心闫致强教授团队在《Neuron》上发表题为“TMEM63B functions as a mammalian hyperosmolar sensor for thirst”的研究论文。该研究揭示了TMEM63B作为哺乳动物感知血液高渗状态的关键离子通道，阐明了大脑穹窿下器官兴奋性神经元通过该分子感知渗透压变化、触发口渴行为的完整机制。首都医科大学基础医学院博士后邹文杰、香港科技大学博士生邓锶绮、南方科技大学硕士陈兴嵛和首都医科大学基础医学院硕士阮嘉敏为共同第一作者,首都医科大学基础医学院、首都医学科学创新中心闫致强教授为通讯作者。

口渴驱动生物体主动饮水以维持内稳态——这一过程看似简单，但其分子机制却困扰学界数十年。传统观点认为，哺乳动物中口渴主要表现为口腔与咽喉的干燥感；但现有研究表明，口渴本质上是针对血液状态变化的调控反应。具体而言，当血浆渗透压升高、血容量或血压下降时，口渴调控机制被激活，驱使动物主动寻找并摄入水分，从而将这些血液指标恢复至生理平衡水平。这一调控系统的核心在穹窿下器（SFO）、终板血管器（OVLT）及正中视前核（MnPO）构成的"口渴神经枢纽"。其中SFO作为渗透压信息整合中心，其兴奋性神经元能直接感知并转化血液物理信号。尽管这些脑区被公认为口渴调控的“神经枢纽”，血液渗透压如何被直接感知并转化为电信号的分子机制始终是未解之谜。

闫致强教授团队长期从事感觉受体的鉴定及机制研究。TREM63/OSCA是目前已知最大的机械敏感通道家族，团队前期发现植物TMEM63/OSCA家族的机械敏感性，并合作解析了OSCA1.1/3.1蛋白结构，同时在果蝇中发现TMEM63可通过调控寻水等渴觉相关行为参与水平衡调节。基于上述基础，研究团队将哺乳动物TMEM63B锁定为高渗渴觉感知的关键候选分子。单细胞测序显示该通道在SFO兴奋性神经元中特异性高表达。SFO兴奋性神经元在高渗刺激下产生的动作电位显著增加，而TMEM63B敲除可显著抑制这种高渗反应。在异源表达系统中，TMEM63B展现出典型的高渗激活特性：生理强度刺激即可诱发钙信号波动和内向电流，而孔道区关键位点的突变能改变电流翻转电位。此外，纯化的TMEM63B蛋白在脂质体中可以形成高渗激活的离子通道，进一步证实其作为孔道形成亚单位的功能。最后，研究团队利用基因编辑技术构建了TMEM63B全身敲除和条件性敲除小鼠模型，发现这些小鼠在高渗或脱水条件下表现出显著的口渴行为缺陷。

TMEM63B在哺乳动物渴觉感知中的作用示意图

上述结果不仅明确了TMEM63B作为高渗敏感离子通道的功能，还为理解口渴的神经生物学机制提供了关键的分子基础。同时，TMEM63B功能异常可能与高血压、尿崩症等疾病相关，靶向该通道的药物研发可能为上述疾病治疗提供新思路。

该研究获得科技部科技创新2030重大项目(2021ZD0203304)、深圳市优秀科技创新人才培养项目(RCJC20210609104631084),、深圳市医学研究专项(B2302032)、国家重点研发计划项目(2021YFA1101302)、国家自然科学基金 (31970931)(U23A20399)等项目资助。

闫致强，教授，博士生导师，首都医科大学基础医学院院长，首都医学科学创新中心资深研究员、医学生理学研究所所长。长期从事感觉神经生物学的研究，进行听觉、触觉、渴觉等感觉受体的鉴定和工作机制研究。主持或参与4项国家科技部重大研究计划、2项国家自然科学基金面上项目。以第一/通讯作者(含共同)在《Nature》《Neuron》《PNAS》《Nature Structural & Molecular Biology》和《Cell Reports》等国际高水平杂志发表论文30余篇。

撰稿：邹文杰

排版：王婉婷

审核：王伟