近日，口腔健康北京实验室在《Nature Communications》期刊发表题为“Spatiotemporal Interplay Between Epithelial and Mesenchymal Cells Drives Human Dentinogenesis”的研究论文。该研究基于课题组前期提出“牙上皮主导人牙早期发育”的工作（Cell Reports, 2025），进一步解析了牙上皮指导牙乳头间充质发育的具体作用方式，并基于这一发育规律建立了精准诱导策略，成功实现了牙本质再生。首都医科大学口腔健康北京实验室/首都医科大学附属北京口腔医院卫韡主治医师与吴川博士研究生为共同第一作者，首都医科大学口腔健康北京实验室王松灵院士与博士后张然（现北京大学口腔医院副研究员）为共同通讯作者。

牙本质由成牙本质细胞分泌，构成牙齿的主体结构，承担支撑与感觉功能。临床常见的龋病、外伤或遗传性疾病常导致牙本质缺损，且当缺损程度超过一定阈值时，牙本质难以实现结构性再生。既往研究表明，牙乳头早期发育依赖于牙上皮提供的信号，其中存在能够响应上皮信号的细胞亚群，该亚群在牙齿发育成熟后仍可保留于髓腔中，参与修复性牙本质形成。目前，关于牙上皮指导牙乳头发育的信号特征，以及响应上皮信号并定向分化为牙本质的特定细胞亚群，仍缺乏深入认识。

针对上述科学问题，研究团队首先构建了涵盖牙发育启动期、帽状期、钟状期至萌出期的全时相发育图谱，系统解析了牙上皮对牙乳头细胞的信号调控规律。研究发现，发育早期牙上皮来源的WNT信号通路高度活化，驱动间充质细胞增殖与谱系启动；进入分化期，WNT信号通过负反馈机制逐渐受到抑制，而NOTCH信号通路则显著上调，标志着细胞从增殖向分化的命运转换。在此基础上，团队鉴定出位于上皮-间充质互作前沿区域的DLX6-AS1+细胞亚群，证实其正是响应上皮信号并定向分化为成牙本质细胞的关键前体细胞。进一步研究发现，该DLX6-AS1+细胞亚群在发育期形成后并非瞬时存在，而是长期保留于成人牙髓腔中，并在轻微创伤刺激下被动员参与修复性牙本质的形成。基于这一发育启示，研究团队成功从成人智齿牙髓中分离出DLX6-AS1+牙髓干细胞，并开发“WNT-NOTCH级联诱导”策略，在牙本质损伤模型中实现了具有规则管状结构的牙本质再生。

该研究不仅揭示了人类牙本质发育中上皮-间质信号转换与关键细胞亚群的身份，也为牙髓干细胞的临床应用提供了新的分子标记物与精准再生诱导方案。

图 WNT-NOTCH顺序信号调控模型及再生示意图

该研究受国家重点研发计划（2022YFA1104401），中国教育部基础学科与交叉学科突破计划（JYB2025XDXM610），北京市政府资助项目（口腔健康北京实验室，PXM2021-014226-000041），北京学者（PXM2021-014226-000020），国家自然科学基金项目（82030031、92149301、L2224038、81991504、82270945）等项目支持。

撰稿：张然

排版：王婉婷

审核：王伟