近日，首都医科大学附属北京同仁医院的杨金奎教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了题为“Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 (KCNH2) is a promising target for incretin secretagogue therapies”的封面研究论文。该论文发现KCNH2钾通道在肠促胰素分泌调节中起关键作用，从而揭示了促胰素GLP-1/GIP促分泌的全新机制，提示KCNH2可能是肥胖和糖尿病治疗的新靶点，为潜在的肠促胰素促分泌剂疗法在糖尿病和肥胖症治疗中的应用提供了新依据。附属北京同仁医院博士毕业生袁颖超为论文共同第一作者，附属北京同仁医院/北京市糖尿病研究所王昊副研究员为论文共同第一作者和共同通讯作者，杨金奎教授为末位通讯作者。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是由肠内分泌细胞分泌的肠促胰岛素激素，能增强胰岛β细胞的胰岛素分泌，对血糖调节乃至体重控制至关重要。目前，GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂广泛用于治疗2型糖尿病和肥胖症，但尚无药物能刺激内源性肠促胰岛素分泌。

杨金奎教授团队长期从事糖尿病发病机理及胰岛功能基础研究。团队发现电压门控钾通道H亚家族成员2（KCNH2）在分泌肠促胰素的肠内分泌细胞中高表达，尤其是在分泌GIP的K细胞和分泌GLP-1的L细胞中高表达。高脂饮食条件下，肠道特异性KCNH2敲除小鼠体重增加较对照组明显较少，食物摄入量减少，但小肠和胰岛的生长未受影响；葡萄糖耐量和胰岛素耐量得到显著改善；葡萄糖诱导的GIP和GLP-1分泌亦显著增加，而肠促胰素的合成和降解未受影响。在细胞模型中，KCNH2敲低增加肠促胰素的分泌，抑制Kv钾电流，延长动作电位时程并增加了钙离子浓度。研究团队通过体外和体内实验进一步验证了KCNH2抑制剂多非利特（Dofetilide）在促进肠促胰素分泌方面的作用。这些结果不仅揭示了KCNH2钾通道在肠促胰素分泌中的作用机制，还为通过调控该通道开发治疗糖尿病和肥胖的新药奠定了基础。

该研究阐明了KCNH2钾通道在调节EECs分泌肠促胰素中的作用及其机制（如下图）：（1）KCNH2缺失导致肠内分泌细胞中钾电流减少，复极化时间延长；（2）复极化时间延长导致钙离子流入增加；（3）导致细胞内钙离子积累；（4）更高的细胞内钙离子浓度触发更多的肠促胰素分泌；（5）KCNH2特异性抑制剂多非利特通过抑制KCNH2引起细胞内钙离子浓度上升，从而增加肠促胰素分泌。

图 KCNH2通道功能障碍如何增强肠促胰素分泌的机制示意图

该研究得到了国家自然科学基金重点项目（81930019）的支持。

杨金奎，教授，一级主任医师，博士研究生导师。首都医科大学附属北京同仁医院内分泌学科带头人，北京市糖尿病研究所首任所长，北京市糖尿病防治办公室主任，北京市糖尿病防治研究重点实验室主任，首都医科大学内分泌与代谢病学系主任。2019年入选“北京学者”。重点开展代谢性疾病新药靶点发现与新药研发、糖尿病发病机理与胰岛功能基础研究及糖尿病微血管并发症临床研究。主持国家自然科学基金重点项目、国际合作、专项及面上项目等 8 项。在《Diabetes Care》《STTT 》《Nature Commun》 《Cell Discov》等领域内知名期刊发表论文100余篇，他引超过12000次。获国家新药证书3项；以第一完成人获中华医学科技奖二等奖、教育部科技二等奖等省部级科技成果奖6项。获授权中国发明专利5项，美国发明专利1项。

王昊，博士，首都医科大学附属北京同仁医院北京市糖尿病研究所副教授，硕士研究生导师。北京市海外高层次人才青年项目入选者。长期从事激素囊泡分泌及相关疾病的研究。主持包括日本JSPS、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等多项国家级和省部级科研项目，以第一作者和通讯作者身份在《STTT》《JCI》《Diabetes》等领域内知名期刊发表多篇论文。

撰稿：杨金奎

排版：陈晨

审核：吴建新