近日，首都医科大学附属北京同仁医院侯胜平教授团队在《Science advances》杂志上发表题为“Apolipoprotein E drives microglia activation in the development of autoimmune uveitis through up-regulation of peptidyl prolyl isomerase F”的研究论文。该研究基于免疫致盲眼病葡萄膜炎临床患者外周血单个核细胞（PBMCs）转录组及葡萄膜炎小鼠模型（EAU）的视网膜免疫细胞单细胞转录组数据，发现载脂蛋白E（APOE）通过激活小胶质细胞活性氧（ROS）通路中的关键分子肽酰脯氨酰异构酶F（PPIF）来促进疾病进展。附属北京同仁医院博士生曾书昊、博士生王亚鲲为共同第一作者，侯胜平教授、雷峰阳研究员为共同通讯作者。

自身免疫性葡萄膜炎（Autoimmune Uveitis, AU）是一类病因复杂、致盲率高的眼内炎症性疾病，其核心问题在于免疫系统异常攻击眼部组织，破坏眼内免疫稳态。该病好发于青壮年，具有长病程、易复发、难治疗的特点。目前主要治疗手段依赖糖皮质激素和免疫抑制剂，但长期使用会伴随白内障、青光眼以及全身性并发症等风险，因此迫切需要更安全有效的靶向治疗策略。然而葡萄膜炎的具体发病机制尚未完全阐明，深入探索其免疫学机制，对于开发特异性强的靶向治疗方法具有重要意义。

该研究团队通过分析葡萄膜炎患者外周血单个核细胞转录组和EAU小鼠的视网膜免疫细胞单细胞转录组数据，发现患者及小鼠视网膜小胶质细胞中APOE表达均显著上调。进一步的体内外功能实验证实，小胶质细胞APOE的表达与葡萄膜炎密切相关。随后，团队通过蛋白组学分析并证实，在沉默APOE的小胶质细胞中回补PPIF，可恢复其由于APOE沉默而降低的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）及ROS水平。除此之外，研究团队还发现APOE可通过PPIF影响小胶质细胞线粒体功能，从而间接影响ROS水平。

图1 葡萄膜炎患者PBMCs转录组与EAU小鼠视网膜免疫细胞单细胞转录组分析

该研究揭示APOE-PPIF-ROS轴在葡萄膜炎发病中的关键作用，为理解该疾病的分子机制提供了新视角，并为开发葡萄膜炎靶向治疗提供了潜在策略。

该研究由国家自然科学基金项目（82271078、82530033、82271061）、北京市属医学科研院所公益发展改革试点项目（PWd&RPP-MRi，JYY2023-6）和青年北京学者（No.076）等项目资助。

侯胜平，首都医科大学附属北京同仁医院教授、博导，北京市眼科研究所所长，教育部特聘教授及青年学者、国家优青、国家百千万工程人才及突出贡献中青年专家、国务院政府特殊津贴专家、青年北京学者，入选全球前2%顶尖科学家。以通讯或第一作者在《Nature》《Science》《Cell》《JAMA》系列子刊及《PNAS》等期刊上发表80余篇SCI论文（ESI热点论文1篇，高被引论文3篇，封面3篇），代表论文被《Nature Rev Rheumatol》主编推荐为“研究亮点”，成果入选2024年度中国罕见病&儿科领域十大医学进展。主持国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、国家优秀青年基金等20余项课题，获国家科技进步二等奖1项（排名第二）、省部级一等奖3项。

雷峰阳，首都医科大学附属北京同仁医院研究员、硕导，入选北京市高层次人才项目，主要从事免疫系统在眼部疾病发生发展的机制探索与干预手段开发。主持1项国家自然科学基金项目，在《PNAS》《Cellular & Molecular Immunology》《Cancer Research》《Circulation Research》《Science Advances》等期刊上发表论文40余篇。

撰稿：侯胜平

排版：王婉婷

审核：金子兵、曲爱娟