近日，首都医科大学宣武医院神经内科郝峻巍教授团队在《Nature Metabolism》发表了题为“Cholesterol metabolic reprogramming mediates microglia-induced chronic neuroinflammation and hinders neurorestoration following stroke”的研究论文。该研究报道了小胶质细胞胆固醇代谢重编程是导致慢性神经炎症持续存在，影响神经修复的重要原因。首都医科大学宣武医院神经内科赵强博士为第一作者，郝峻巍教授为通讯作者。

神经炎症在神经系统各类疾病中扮演重要角色。在经典自身免疫性疾病脑炎、多发性硬化中，神经炎症是始作俑者和贯穿始终的“纵火犯”，直接导致了疾病的发生和进展。在脑卒中、神经变性等疾病中，神经炎症是响应初始病变的“帮凶”，通过制造持续的“毒性”环境，加速神经元丢失和疾病恶化。然而，慢性期神经炎症持续存在的原因及对疾病的影响尚未明确。

研究团队利用单细胞RNA测序技术（scRNA-seq），鉴定出一类独特的“脑卒中相关泡沫样小胶质细胞（SAM-foamy）”亚群。这类细胞的特征是高表达与脂质代谢相关的基因，并呈现出强烈的促炎表型。深入的组织学和脂质组学分析证实，这些泡沫样小胶质细胞内积累了大量的脂滴、游离胆固醇及胆固醇晶体。研究表明，脑卒中后的小胶质细胞因吞噬大量富含胆固醇的细胞碎片而发生了代谢重编程，但其自身处理胆固醇的能力不足，导致脂质超载，引起神经炎症反应和白质损伤。

图：单细胞测序鉴定“脑卒中相关泡沫样小胶质细胞”亚群

CYP46A1是脑内胆固醇代谢的关键限速酶，能将胆固醇转化为更易于穿过血脑屏障的24S-羟基胆固醇。使用一种已获批准、可激活CYP46A1的药物依法韦仑（Efavirenz）进行治疗，显著减轻了小胶质细胞的脂质积累，抑制了炎症反应，并促进了长期的功能恢复，为开发脑卒中后遗症新疗法提供了明确靶点。

来自剑桥大学Stefano Pluchino 和Cory M. Willis 教授在《Nature Metabolism》发表同期评论，指出“该研究证实胆固醇在小胶质细胞中的积累如何驱动脑卒中后持续的炎症。他们的发现为开发靶向治疗方法提供了有希望的途径，以促进大脑修复和改善中风幸存者的预后。”

来自评论文章: Cholesterol fuels microglia in chronic stroke

该研究由国家重点研发计划（No.2021YFA1101403）、青年北京学者（NO.020）等资助。

郝峻巍，主任医师、教授、博士生导师。国家杰出青年科学基金获得者、北京学者。现任首都医科大学宣武医院副院长、神经内科主任，首都医科大学神经病学系主任。中国医师协会神经内科医师分会候任会长，北京医学会神经病学分会候任主任委员。长期从事神经免疫病和脑血管病的诊治。主持四大慢病国家科技重大专项、国自然重大项目等15项；以通讯或第一作者在《JAMA Neurol》《Nat Metab》《PNAS》等发表高水平论文百余篇；以第一发明人授权专利24项；主编全国高等医学院校《神经病学》教材（第9版）及专著11部；荣获“树兰医学青年奖” “吴阶平-保罗·杨森医学药学奖”等。

撰稿：郝峻巍

排版：王婉婷

审核：赵国光