2025年1月，首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授团队在 《eBioMedicine》发表题为“Intracalvariosseous injection: an approach for central nervous system drug delivery through skull bone marrow with a preclinical research in stroke”的研究论文。该研究首次在动物实验中系统验证了颅骨骨髓注射（Intracalvariosseous Injection, ICO）作为中枢神经系统（CNS）药物递送新策略的安全性和有效性，为脑卒中及其他神经系统疾病的精准治疗提供了新思路。附属北京天坛医院在读博士生刘文倩、主治医师杨沫和在读博士生王楠星为并列第一作者，王伊龙教授为通讯作者。

血脑屏障（BBB）是CNS药物研发的主要障碍，现有治疗手段大多依赖于直接突破血脑屏障，但存在安全隐患及递送效率受限的问题。此前研究发现，颅骨骨髓与硬脑膜之间存在天然微通道，或可作为新型药物递送路径，但该路径的可行性、安全性及疗效尚未得到充分验证。

为探索经颅骨骨髓注射可行性，研究团队在动物模型中采用微孔注射技术，通过颅骨骨髓将药物直接输送至脑实质，另外证实了经颅骨骨髓注射技术的安全性。并在大鼠永久性缺血性脑卒中模型中测试神经保护剂PSD95抑制剂 NA-1 和 Y-3 的疗效，评估其对神经功能缺损、脑梗死体积、炎症反应、神经元凋亡及肝肾功能损伤。结果显示，ICO注射后，颅骨骨髓及外周血液的中性粒细胞计数未发生变化，颅骨与外周血中IL-1β与TNF-α表达量无显著增加，血脑屏障对不同分子量大小的FITC-葡聚糖渗透量亦无显著增加，说明ICO注射不会引发颅骨感染或破坏血脑屏障。与静脉注射（IV）相比，ICO注射具有显著优势——更高的递送效率，利用颅骨骨髓的天然微通道，可使药物更高效地进入大脑，且剂量低于静脉注射，但脑内药物浓度更高。ICO注射神经保护剂后较静脉注射显著降低神经炎症与神经元损伤，有效减少神经元凋亡，降低炎症因子nNOS表达，有助于修复神经损伤，降低脑梗死面积。另外，ICO注射与静脉组后肝肾功能无明显变化。

图 经颅骨骨髓注射神经保护剂NA-1/Y-3对永久性大脑中动脉栓塞（pMCAO）大鼠的治疗效果（24小时）

该研究是首次在缺血性脑卒中动物模型中系统验证经颅骨骨髓注射的可行性、安全性及药效，为经颅骨骨髓药物递送的临床转化奠定了基础。目前研究团队正在开展经颅骨骨髓注射神经保护剂Y-3治疗大脑中动脉栓塞的临床研究“SOLUTION”，已完成SOLUTION-1研究（NCT05849805），SOLUTION-2研究（NCT06374667）正在进行中。

该研究受国家自然科学基金委员会杰出青年科学基金项目（82425101）、科技部国家重点研发计划（2022YFF1501500）、北京市科技计划项目（Z231100004823036）资助。

王伊龙，首都医科大学附属北京天坛医院主任医师、教授，博士生导师。现任首都医科大学附属北京天坛医院常务副院长，国家神经疾病医学中心副主任，首都医科大学临床试验与临床研究学系副主任，北京脑科学与类脑研究中心特聘教授。主要研究方向为脑小血管病临床研究。主持科技部国家科技支撑计划重大项目、国家杰出青年科学基金、北京市科委技术委员会重大项目等国家级课题。以通讯作者在《NEJM》《JAMA》《BMJ》《Lancet Neurology》《Circulation》等杂志发表100余篇高水平论文，获得发明专利12项（含1项国际专利）。

撰稿：王伊龙

排版：陈晨

审核：王拥军