2021年1月，首都医科大学附属北京友谊医院张栋教授与张忠涛教授团队在《Nature Communications》上发表题为“CD4 derived double negative T cells prevent the development and progression of nonalcoholic steatohepatitis”的论文。研究团队发现，过继转移体外诱导的双阴性T细胞能有效地抑制肝脏和内脏脂肪的Th17和促炎型巨噬细胞，有效地缓解高脂饮食诱导的肥胖、2型糖尿病及非酒精性脂肪性肝炎。附属北京友谊医院副研究员孙广永为第一作者，张栋教授和张忠涛教授为共同通讯作者。

非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是最常见的慢性肝病之一，全球发病率高达25%。其中非酒精性脂肪性肝炎( non-alcoholic steatohepatitis，NASH) 是同时具有肝细胞损伤以及炎症的肝脏脂肪变性的现象，可导致肝硬化和肝细胞癌的发生，是终末期肝病和肝移植的最主要原因之一。由于NASH 发病机理复杂，国际上至今仍缺乏有效药物用于NASH的治疗。因此，针对NAFLD/NASH的新药物或治疗技术的研发迫在眉睫。

张栋教授课题组长期致力于双阴性T细胞的研究，最早发现了双阴性T细胞的来源、抗原识别及免疫调节机制（2007年Blood、2011年Diabetologia和2019年Nat Commun），并建立了双阴性T细胞的体外扩增转化技术。炎症免疫因素在NASH发生和进展中扮演了重要的角色，但双阴性T细胞能否抑制肝内炎症免疫细胞激发的过度炎症反应进而防治NASH，目前尚不清楚。团队构建了多种小鼠NASH模型，并在不同时间点过继输注体外诱导转化的双阴性T细胞。结果显示，单次过继输注双阴性T细胞即能有效抑制饮食导致的小鼠体重增加，明显降低小鼠的空腹血糖，抑制肝脏炎症及纤维化、改善肝功能。进一步研究显示，外源性双阴性T细胞可以定向迁移到NASH小鼠炎症最明显的肝脏和内脏脂肪组织，一方面抑制局部的Th17细胞，另一方面选择性地抑制促炎性M1型巨噬细胞、而不影响抑炎性M2型巨噬细胞，显示出双阴性T细胞对特定免疫细胞亚群的选择性抑制效应。机制上，M2型巨噬细胞可分泌IL-10上调双阴性T细胞的NKG2A表达，且其本身高表达NKG2A的配体Qa-1b，二者结合后可激活双阴性T细胞的抑制性信号，导致双阴性T细胞针对M2型巨噬细胞的杀伤功能受到明显抑制；而促炎性M1型巨噬细胞不能影响双阴性T细胞的NKG2A表达，不能抑制双阴性T细胞针对其的杀伤作用，从而解释了双阴性T细胞对M1型巨噬细胞的选择性抑制现象。

图1. 双阴性T细胞选择性抑制M1型巨噬细胞进而延缓NASH的机制示意图

上述结果不但揭示了双阴性T细胞新的免疫调控机制、扩展了肝脏免疫的内容，也为饮食诱导的肥胖、2型糖尿病和NASH提供了一种潜在的全新的细胞治疗技术，具有良好的临床应用前景。

该研究得到国家自然科学基金(81870399, 81970503)和北京市自然科学基金（7172060, 7192046）资助。

张栋，教授、博士生导师、研究员。现任首都医科大学附属北京友谊医院、北京市临床医学研究所临床免疫学研究室主任，移植耐受与器官保护北京市重点实验室主任，口腔与全身健康免疫研究实验室副主任。北京市卫生系统高层次卫生技术人才学科带头人等人才计划入选者。主要研究方向为自身免疫性疾病及炎症相关性疾病的免疫学发病机制及免疫治疗。承担国家自然科学基金及北京自然科学基金等多项课题；以第一或通讯作者在《Blood》,《Nature Communications》, 《Cell Reports》,《American Journal of Transplantation》《Diabetologia》等知名期刊发表多篇成果。

张忠涛，教授、博士生导师、主任医师。现任首都医科大学附属北京友谊医院副院长，国家消化系统疾病临床医学研究中心副主任、普外分中心主任，首都医科大学普通外科学系主任，中华医学会外科学分会副主任委员兼结直肠外科学组组长，中国医师协会外科医师分会副会长，中国医学装备协会外科装备分会会长。主要研究方向为代谢综合征及消化系统肿瘤的发病机制及诊疗技术。承担国家自然科学基金、科技部重大专项等多项课题。担任中华医学会系列期刊《国际外科学杂志》、《Surgery for Obesity and Related Diseases》（中文版）主编，《Chinese Medical Journal》《中华肝胆外科杂志》副主编，《Annals of Surgery》（中文版）、《Annals of Oncology》（中文版）、《中华外科杂志》编委。在《Cell Reports》,《British Journal of Surgery》等知名期刊发表多篇成果。获卫生部突出贡献中青年专家、北京市卫生系统高层次卫生技术人才学科带头人等称号。