近日，我校优秀毕业生何世豪荣登《大学生》杂志封面人物。他以专科逆袭，在首医攻读硕博期间，深耕烟雾病前沿研究，勇闯科研“无人区”，生动展示首医学子“勤学、博思、求精、创新”的优良学风。现转发杂志全文，与全体师生共学榜样精神、汲取奋进力量。

撞破南墙走出“雾”

手术灯亮起，一位烟雾病患者的头部，被固定在手术架上。

烟雾病患者颈内动脉末端及其分支逐渐狭窄或闭塞，造成脑部缺血，机体代偿性地产生侧支循环，这些异常细小的新生血管在脑血管造影中呈烟雾状。七八年前何世豪在首都医科大学读神经外科专业硕士，开始跟随导师参与烟雾病患者的手术治疗中。

最后一针缝合，原本脑缺血区域血流灌入，红色泛起，生命复苏。参与多次手术后，何世豪欣慰之余，心头又涌上了一个想法：能不能在手术之外，找到治疗的方法？

七八年后，经历了读博、做博后，何世豪通过确定烟雾病发病的基因，建立研究该病发病机制的细胞模型和类器官模型，为研究该病的分子机制提供了可重复、可观察、可干预的平台，复现了血管－神经共生的脑的微环境，实现了在实验室中看到病人血液里的分子如何让血管一步步堵塞，把对烟雾病的病理研究一步步推进到分子－细胞－器官三个阶段。虽然后面还有诸多阶段，但在研制针对烟雾病的药物这个无人区，他迈出了关键的第一步。

何世豪如今是中国顶级医院的神经外科医生，继续烟雾病研究，他对记者说，自己是耐摔型科研人，撞到南墙摔倒再起来，使劲撞破它。

端一脸盆书的“何五点”

何世豪撞开的第一道墙是学历。作为访问学者走进过美国斯坦福大学并在约翰斯·霍普金斯大学医学院进行博士后研究的何世豪，考进的第一所大学可没这么高端。

何世豪上中学时沉迷游戏，除了语文、英语成绩较好外，其他课程多是偏下。

2013年，何世豪高考得了430分，离本科录取线差几十分，他报了离家乡300多公里的山东医学高等专科学校临沂校区临床医学专业。

入学后第一次期中考试，何世豪的总分在全年级100多人中排在第10名，英语成绩尤其好。一天晚上，他打游戏时，辅导员来了，辅导员用膝盖顶了他一下，说：“这次考得不错，说明你有一定的基础，还是要把功夫放在学习上，争取专升本！”

18岁的何世豪，从此在学业之路上如开挂般火花带闪电地狂奔——从专科生升为本科生，又考上硕士研究生、博士研究生，随后从事博士后工作。当然，他一路拼得肝功能差了，多年“转氨酶”高居200多，也是那些年求学的代价。

当年的泰山医学院（现为山东第一医科大学）是山东医学专业专升本学子心中的“白月光”，但它从全省7000多名医学专科生中仅招生约百人。

何世豪铁下心来锁定这个目标，他撞开这堵“南墙”的方法有三个。

首先，增量。三年制专科各科教材都是300页左右的缩减本，何世豪买来五年制本科教材，每科都是1000页左右，逐页研读。

其次，加时。每天晚自习后回到宿舍，何世豪都要继续抱着厚厚一摞书再学几个小时。熄灯后，何世豪发现水房有盏亮着微光的灯。“嘿，这里不错！”何世豪便提着马扎、端着一脸盆书来到水房，他坐在马扎上，把脸盆倒扣在膝盖上作书桌，一直学到后半夜甚至东方破晓。同学常看见何世豪早上5点还在学，于是，便给他起了个外号“何五点”。

第三，减事。专科二年级起，何世豪减去了一切娱乐活动，每天的活动轨迹几乎都是课堂、图书馆、饭堂、宿舍四点一线，雷打不动。虽然轨迹单调，但他在汲取知识时，感到快乐无穷。

专升本6门课连考三天，何世豪以高出录取分数线几十分的成绩上榜。本科两年里，他的“四点一线”中的宿舍换成了合租房，他与3位同学到郊外合租一套4居室，互相勉励、互相监督，齐刷刷全都考上硕士研究生。

这堵南墙有点厚

何世豪读博开题答辩时与赵元立教授（左）、王嵘教授（右）合影

何世豪硕士读的是首都医科大学神经外科专业，他的导师是王嵘教授，王教授在这个领域是知名的专家。导师招收何世豪时最看重他英文很好，科研理解力强以及对学术问题的主动思考能力。何世豪每周两次跟随导师查病房，接触到烟雾病患者，他们多集中在两个年龄段：7至12岁和35至45岁。一位家长对他说，自己孩子刚上一年级，早晨读书时突然握不住手中的书本并晕倒；一位35岁的“码农”反映自己打字时经常敲错；一位45岁的司机说，自己开车时眼前突然一片黑......

读专科、本科时，何世豪从未接触这种病。他赶紧查资料，知道了儿童患者常表现为反复短暂性脑缺血发作，影响学习和认知发育；成年患者容易发生脑出血和脑梗死，造成偏瘫、失语甚至死亡。

目前没有专门针对烟雾病的特效药，通常是做手术，但手术仅能改善脑血流状况，一定程度上降低患者卒中风险、缓解症状，却存在风险大、费用高、恢复周期长及可能出现手术后遗症等弊端。且相比药物，手术为一对一的治疗，不能大批量地救治病人。

面对病人家属无助地问“还有别的办法吗”，何世豪产生了一种强烈的科研冲动。他清楚，研究烟雾病发病机制将是一条“冷门又艰难”的路。因为这是一个病因不明、模型（在动物身上模拟人类疾病状态的实验）缺乏、研究周期长的领域。但何世豪决定闯一闯！

何世豪与赵元立教授一起研究患者脑部X光片

考上博士研究生后，导师赵元立教授在开题答辩会上问何世豪选什么研究方向。何世豪把一份研究了375篇文献的PPT打到屏幕上，逐一分析总结关键文献。他最后表示：“很多肿瘤都有靶向药物，发现某个基因不表达或者耐药后，可以针对靶点进行治疗。烟雾病没有药物治疗，有症状后服用阿司匹林等药物只能缓解症状，不能根治，我想做这方面的机制研究。”

导师说：“这个方向太难了，你想成为第一个吃螃蟹的人？”

何世豪与其他同学研究实验方案

那时，何世豪已看了近7000个烟雾病病人案例，参与过多例手术治疗，可以准确地告诉患者如何做CT、造影等，但他更清楚：每位患者来做手术，我只能帮助一个人。如果我研究清楚发病机制，那对整个患病群体更有意义！他对导师说：“科研可以回答‘为什么人会生病’，是对生命的尊重。我希望自己哪怕只能在这堵墙上敲出一条小缝，也能让后来者看到光。”

未来十年烟雾病研究的路线图

何世豪研究烟雾病发病机制时撞破了一道道坚硬的“南墙”。

长期以来，烟雾病的研究几乎都聚焦在基因突变上，尤其是一种叫RNF213的基因。但令人困惑的是，并不是每一个携带RNF213突变的人都会发病，甚至不是RNF213突变的人也会发病。这意味着，单纯的遗传变异并不能解释疾病的全部。于是，何世豪开始关注“基因之外的遗传”，也就是表观遗传学。

基因甲基化是一种非常关键的表观修饰，它像“基因的调音器”，能根据环境、炎症或缺血等刺激，调节基因的开关。

2022年初，何世豪首次在成人缺血型烟雾病患者的外周血中完成了全基因组甲基化测序。他发现，患者整体的甲基化水平高于健康人群，其中两个与血管内皮分化及免疫调控相关的基因被显著高甲基化、表达下调，而另两个基因则出现了相反的变化。通过细胞功能实验证明：下调前两个基因会抑制脑微血管内皮细胞的管腔形成；而上调后两个基因则促进异常的血管增生。

有了这个基础，还需要建立合适的疾病模型展开进一步研究。

长期以来，采用动物模型难以重现人类脑血管的环境，采用普通的人类内皮细胞做实验，也无法完整模拟患者体内的病理环境。何世豪想，既然烟雾病是一种全身性血管病变，那么患者的血清中，应该含有反映疾病状态的关键信号分子。能不能直接利用这些血清，来复制出患者体内的细胞微环境？

何世豪开始了一个几乎没有先例的尝试：把烟雾病患者的血清加入人脑微血管内皮细胞，观察它们在显微镜下的反应。有人惊讶地问：“这能行吗？”何世豪沉稳地答：“试试。”随后，他几乎天天泡在实验室，常常到凌晨还在显微镜前看细胞形态，凌晨2点看实验室的大爷下班时，都会来问候下何世豪：“细胞都挺好的？”有时培养的细胞状态不好，一夜功夫全“死”掉，“那种感觉，就像推开门发现自己的实验世界坍塌了一半。”

2022年9月，何世豪读博一年多，观察到一种极其典型的变化：在加入烟雾病血清后，内皮细胞开始疯狂增殖、管腔异常形成、细胞骨架明显增厚，与在病人血管活检中看到的内膜增生一模一样。这意味着何世豪在培养皿里，真正“复现”了烟雾病的血管病理过程，当何世豪用AKT抑制剂（AKT指一种关键的信号通路蛋白）阻断发病通路时，细胞异常增生现象立刻被逆转——这一刻何世豪知道，这个烟雾病细胞模型成了。

何世豪关于烟雾病研究的报告内容

在建立烟雾病细胞模型之后，何世豪更进一步，又建立了烟雾病的“类器官模型”。在体外用单一细胞或血管内皮细胞做实验，还不是人脑的真实环境。只有在脑的微环境中，血管和神经是共生的，病理才有意义。

何世豪想，是否可以通过自发性血管化的类脑器官（指在不外源植入成熟内皮细胞的前提下，利用干细胞的自组织潜能与微环境诱导，让器官体内自主分化出内皮细胞、周细胞），去复现这种“血管－神经共生”的环境？于是何世豪开始在培养皿里“造一个有血管的脑”。

为了让类脑组织里长出血管，把“死”细胞变成“活”脑器官组织，何世豪开启了不知晨昏的攻关模式。细胞培养有时候像养孩子，一不注意，它就“死”或“病”给你看。温度、CO2浓度、pH值、干细胞密度、配液比例，每一个参数都得盯着。尤其是诱导血管细胞共培养那一阶段，培养基多一滴就可能分化诱导失败，前面几个月的努力就白费。

一年多的时间，何世豪几乎没有周末。同学聚会他缺席，家里有亲戚生病也没能回，有朋友要给他介绍个女朋友，他都笑着推掉：“我现在连细胞都照顾不好，还照顾人吗？”

何世豪参与烟雾病搭桥手术使用高倍显微镜进行操作

如今，何世豪研究的这种类脑器官已经从“能长出脑样组织”进入到“功能与微环境逐步逼近体内”的阶段，把病人病理信号与类脑微环境真正挂上钩：既看“分子”，也看“器官级反应”。自发性血管化类脑可以“为病人试药”，虽然中间还有诸多阶段，也需要众多科学家一起努力，但这个方向的大门已经打开。

2023年12月，美国心脏协会（AHA）主办的脑血管疾病领域的顶级期刊《卒中》（Stroke），发表了何世豪的成果论文。审稿人评论说：“这个体外模型可能重塑我们研究烟雾病的方式。”意大利排名第一的神经科学研究中心米兰IRCCS神经研究所的Antonella Potenza教授专门在Stroke官方博客上发表了述评：“中国的研究利用了新建立的烟雾病细胞模型结合蛋白组学数据的创新策略，为寻找疾病特异性生物标志物提供了全新的思路。”

从斯坦福大学Gary K.Steinberg教授团队学习归国后，何世豪联合Gary K.Steinberg教授与自己的硕博导师王嵘、博士后导师赵元立教授，在《MedComm》中发表了一篇综述，全面梳理了过去20年的烟雾病研究进展，从遗传学、炎症免疫、表观遗传学到多组学整合，提出了“多层次致病网络模型”，并引用了自己在蛋白质组、甲基化与细胞模型方面的原创成果，这使烟雾病的研究范式从“单基因－单机制”走向“系统网络－多组学－转化医学”，为脑血管病基础、临床、转化研究之间搭建了桥梁，具有里程碑意义。这篇综述被Gary K.Steinberg教授称为：“一份兼具综合性与前瞻性、打通分子科学与神经外科临床实践的综述”，还有人评价是“提供了烟雾病研究未来十年的路线图”。

何世豪的博士后导师、国内著名的神外专家赵元立教授评价：“这篇文章让世界听到了中国青年学者在脑血管病领域的国际声音。”

撰稿：张琦、王新伟

图片提供：何世豪、《大学生》杂志

排版：刘晶轶