近日，首都医科大学附属北京地坛医院邢卉春教授与王玺教授团队在国际期刊《Gut Microbes》发表题为“Gut microbial metabolite butyrate suppresses hepatocellular carcinoma growth via CXCL11-dependent enhancement of natural killer cell infiltration”的研究论文。该研究在体内外模型中阐明了肠道菌群代谢产物丁酸盐通过提升NK 细胞迁移和效应功能、发挥抗肝癌作用的免疫调控机制，为基于短链脂肪酸的肝癌免疫治疗提供了新的思路，具有一定的临床转化潜力。附属北京地坛医院张梦寒博士、黄雪峰博士和山西白求恩医院张彦隆博士（地坛医院联合培养）为共同第一作者，邢卉春教授与王玺教授为共同通讯作者。

肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，也是因癌症死亡的第三大原因，发病率持续上升且治疗手段有限。其发病机制涉及慢性肝病（如肝炎、肝硬化）导致的肝脏损伤和纤维化，以及肿瘤微环境中免疫细胞功能的异常，共同促进肿瘤进展与转移。近年来，肠道菌群及其代谢产物——短链脂肪酸（SCFAs，如乙酸、丙酸和丁酸）——被认为是重要的肝脏外部调控因子，能够缓解炎症、维持肠道稳态并调节抗肿瘤免疫反应。然而，SCFAs在 HCC中的具体作用机制尚不明确。已有研究表明，丁酸盐可通过表观遗传途径影响基因表达和免疫细胞功能，提示组蛋白修饰与增强子重塑可能是其抗癌活性的关键。基于此，本研究聚焦丁酸盐如何通过重塑肿瘤免疫微环境，增强NK细胞介导的抗肿瘤免疫，从而抑制HCC生长。

研究团队发现HCC 患者肠道菌群 α、β 多样性显著下降，病原菌（如 Escherichia-Shigella、Klebsiella）丰度增加，而产丁酸益生菌（如 Ruminococcus、Butyricicoccus）减少；血浆 SCFA 水平显著异于健康对照，尤其是丁酸水平降低，与多项临床指标呈显著负相关，作为独立预后因素与患者无进展生存期（PFS）密切相关。  在小鼠肿瘤模型中，口服丁酸显著抑制肿瘤生长、降低 Ki67 表达，并特异性增强肿瘤组织中 NK 细胞浸润而对其他免疫细胞影响有限；体外实验进一步证实丁酸盐能直接提升 NK 细胞的 CD107a 脱颗粒能力、IFN-γ 分泌、增殖及细胞毒性。机制研究表明，在不影响肿瘤细胞存活的条件下，丁酸处理的 HepG2/Huh7 细胞中 CXCL11 mRNA 与蛋白水平显著上调，并通过 CXCL11/CXCR3 途径诱导 NK 细胞趋化；ATAC-seq 与 ChIP-seq 联合分析揭示，丁酸可在 CXCL11 增强子处重塑染色质可及性，增强 H3K27ac/H3K9ac 修饰并招募 STAT4，激活其转录。总之，本研究首次揭示丁酸盐通过表观遗传学调控 CXCL11–NK 细胞轴，重塑肿瘤免疫微环境，实现对 HCC 的抗肿瘤免疫激活，为基于益生菌或 SCFAs 的辅助治疗提供了新思路。

丁酸盐通过表观遗传重塑CXCL11增强子并招募STAT4结合，激活CXCL11–CXCR3信号轴，显著增强NK细胞肿瘤浸润并抑制肝细胞癌生长，揭示了肠道菌群代谢产物在激活抗肿瘤免疫中的关键作用，为基于益生菌或SCFA的HCC免疫治疗提供了潜在新策略。

图 丁酸盐通过表观遗传学重塑CXCL11增强子并招募STAT4，激活CXCL11–CXCR3信号轴，促进NK细胞浸润肿瘤组织并抑制肝细胞癌生长（示意图）

该研究获得国家重点研发计划项目（2022YFC2304500、2021YFC2301801）、科学技术部项目（2023YFC2306003）、北京市重大科技项目（Z221100007422002）、首都卫生发展研究基金（CFH-2024-1-2181）、北京肝胆相照公益基金（iGandanF1082023-GSH011）、国家自然科学基金（32270635）、北京市自然科学基金（7232082）及北京呼吸道传染病研究中心项目（BJRID2024-010）的资助。

邢卉春，首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心主任医师，教授，博士生导师。主要研究方向为病毒性肝炎、酒精性肝病及其他慢性肝病发病机理及临床诊治。兼北京预防医学会微生态专业委员会主任委员、中国医疗保健国际交流促进会肝胆疾病学分会副主任委员等；《中华肝脏病杂志》《临床肝胆病杂志》《中华临床感染病杂志（电子版）》《中国微生态杂志》《中国医学前沿杂志（电子版）》《世界华人消化杂志》等编委。近年来以第一作者或通讯作者发表SCI期刊收录文章40余篇。作为主编及副主编编写《首都医科大学附属北京地坛医院典型疑难感染性肝病病例解析》等多部医学专著。

王玺，研究员，教授，博士生导师。研究方向为肿瘤免疫和感染免疫。现任北京市感染性疾病研究中心-首都医科大学附属北京地坛医院研究所所长，传染病溯源预警与智能决策全国重点实验室PI，首都医科大学肿瘤学系(院)副主任、病毒性传染病研究北京市重点实验室副主任、首都医科大学儿童血液肿瘤诊疗与研究中心副主任。兼任北京慢病研究会感染性疾病专业委员会主任委员、中华医学会医学细胞生物专业委员会常务委员等。于《PNAS》《Cancer Cell》《Journal  of Clinical Investigation》等杂志发表多篇文章。主持多项科技部重大专项（子课题）、国家自然科学基金委项目、北京市高层次公共卫生领军人才专项基金等项目资助。

撰稿：王玺

排版：王婉婷

审核：金荣华