邓希贤：生理学教授，博士生导师。曾任中国医学科学院基础医学研究所所长、北京协和医科大学医学研究所所长，多次荣获国家科委和卫生部授予的科学技术进步奖。 

 

    泡令发现蛋白质二级结构的纪念邮票。 

 

    白喉流行的时候，人们就想到在被感染的动物血液里提取抗毒素，以期收到治病救人的效果。当时，马是生产和提取抗毒素所需血清的实验动物。　　源自《剑桥插图医学史（修订版）》

 

    ——在科学研究方法上，我们既要师法前人，却又不能拘泥于前人的研究“格式”。

 

    ——每一个新事物有很多侧面，当有人已经占据了它的东面时，你可以尝试攻下它的西面；当有人在它的南面崭露头角时，你还可以绕到它的北面看看。

 

    ——任何创意必须付出行动，才能成为现实，否则它只能停留在空想阶段。

 

 

    今天有机会来到首都医科大学，跟大家谈谈科学史上诺贝尔科学奖得主的故事，我非常高兴。我们学习科学知识时，总是很注重前人已经取得的科学结论。其实，真正对我们有帮助、有启发的，可能更在于结论得出之前所经历的科学发展进程。科学史上，成功者很少，失败者很多。众多的失败者都成为少数成功者走向辉煌的铺路石。所以说，如今的我们，在享有科学结论带来的进步的同时，更应该了解这些改变我们生活的重大发现是怎么来的。

 

    诺贝尔科学奖是为了奖励那些在物理学、化学、生理学及医学方面具有创新性的重大科学发现和发明的科学家。纵观诺贝尔科学奖得主们的创新之路，你会发现科学就是一场智慧的游戏，其中可以总结的经验有很多很多。我认为最重要的有两条：一是围绕前人工作中争议的焦点，锲而不舍地钻研，从而获得继往开来的成果；二是抓住新生事物，从深度和广度上精心挖掘，从而开辟一个全新的研究领域。这两条经验告诉我们，科学家成功的关键在于能不能在变化中求发展。引申到具体的科学研究方法上，我们既要师法前人，又不能拘泥于前人的研究“格式”。在这个过程中，科学家的想象力，以及对某些偶然事件的敏感性和追索能力，将发挥举足轻重的作用。

 

争议中把握思考的方向

 

    20世纪初，孟德尔遗传定律的重新发现引起了科学界的广泛关注，基因开始以一种模糊的面目进入人们的视野。那么，基因究竟是什么东西？1915年前后，摩尔根（Morgan）在研究果蝇时发现了伴性遗传，即生物的某些特性只在雄性基因上有，而雌性基因上没有。同时，摩尔根又发现可以将基因定位在染色体上，如伴性遗传的基因就定位在性染色体上。但是染色体上有组蛋白和脱氧核糖核酸（DNA），到底“谁”才是基因的载体呢？对这个问题的争议最后导致了DNA双螺旋结构的发现。

 

    问题刚刚提出来的时候，很少有人“看好”DNA。那时候，DNA的早期提取技术不成熟，没有人能提取到完整的DNA分子。于是就有人误以为DNA是生物小分子，而基因载体上应存储大量的遗传信息，小分子显然难以承载。还有一个原因，即受到了列文（Leven）“四核苷酸假说”的影响。我们知道DNA包含两条多核苷酸链，其基本构件为核苷酸。核苷酸由一个碱基（A.T.G或C）、一个糖（在这里是脱氧核糖）和一个磷酸根组成。脱氧核糖一头连着碱基，另一头连着磷酸根：磷酸根伸出两只“手”（磷脂键），一只“手”拉着上面一个糖，另一只“手”拉着下面一个糖，由此将多个单核苷酸串联起来就成了一条多核苷酸链。两条多核苷酸链就拼成了一个DNA。我们知道碱基有四种：腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)。当年列文在克塞科实验室收集了多种来源的DNA，测得这些DNA所含腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶的克分子数都相等。列文因此认为组成核苷酸长链的碱基每4个构成一个基本单位，而且其中4个碱基的排列顺序是固定的。这样排列显然就没有什么变化。没有变化当然不能承载多种多样、彼此不同的遗传信息。

 

    进入1947年，情况有了变化，一位名叫查加夫（Chargaff）的生化学家重新测定了4种碱基的含量。查加夫用纸层析法分离出4种碱基，运用紫外分光光度计对碱基含量进行测定，结果发现4种碱基的总量在各种动物的DNA上都不一样，但每种动物的DNA上腺嘌呤数都等于胸腺嘧啶数，鸟嘌呤数都等于胞嘧啶数；而且胞嘧啶和鸟嘌呤的比值以及胸腺嘧啶和腺嘌呤的比值都等于1。这就是著名的查加夫定律。

 

    查加夫推翻了列文的“四核苷酸假说”，扫清了核酸成为遗传物质的障碍，但他的研究也就到此为止。此前的1944年，奥地利物理学家薛定谔（Schrodinger）出版著作《生命是什么》。在这本书里，薛定谔预言基因乃遗传信息的携带者，它可能由无数形态上相似， 但又有微小差异的重复单位串联而成。这些单位在排列上的连续性和周期性，有如莫尔斯电码一般，具有遗传信息的编码功能。而它们之间千变万化的排列组合顺序则可能决定其具有承载大量遗传信息的能力。应当说，蛋白质和DNA都具有这种非周期性晶体的分子结构。

 

    1951年，著名化学家泡令（Pauling），将X射线衍射技术与结构化学的建模方法相结合， 揭示出蛋白质多肽链的α-螺旋结构，举世瞩目。他自述最初产生此螺旋构形的灵感来源于折纸。先在纸上画出蛋白质主链已知的氨基酸分子排序和化学键，再按键角大小将其反复折叠成各种立体构形， 最后发现螺旋构形最完美。遂照此构形搭建实物模型，用X射线衍射技术去检验后再作调整，然后再作检验，直到与真实分子的X射线衍射图吻合为止。这就是结构化学中常用的建模方法，既可以缩小探索的范围，又可以缩短探索的时间。之后不久，伦敦国王学院富兰克林(Franklin)与威尔金斯(Wilkins)用X射线衍射技术发现，DNA就具有双股螺旋的分子结构。

 

    把这些信息综合在一起进行思考的是两位年轻人——沃森（Watson）和克里克（Crick）。他们仿照泡令的建模方法先后做过两个模型，都失败了。最后，他们做了第三个模型，按照查加夫发现的规律（C:G=A:T=1）, 将DNA两条完全相同的多核苷酸链，平行但方向相反地并在一起，二者之间为碱基对， 借助氢键，依从A 与T、 G与 C两两配对的原则， 联结在一起。如此联结的双链具有自身互补的特征。当细胞分裂和染色体数目倍增时，双链分开，各自作为模版， 根据碱基配对原则， 指导新的互补链合成， 十分完美地实现DNA的精确复制与信息传递。 1953年4月25日， 他们的论文在Nature上发表时， 都还十分年轻。但二人学识互补， 配合默契，除去建模外，没有做过一个实验，全部利用的是旁人积累的实验数据和经验方法，并且争取时间，最后拔得头筹，获得1962年诺贝尔生理学或医学奖。

 

偶然事件往往成为新的起点

 

    有争议的问题当然容易受到广泛关注，但偶然事件却不在人们的意料之内。它们在此之前尚未被人们认识，更别说纳入现有的知识体系里面了。如果我们仅仅比照书本提供的线索，发现这个事物不认识就转身走开，那就完了。因为你不认识这个事物，并不代表它与你所认识的那些事物没有关系。通常的情况是，这种关系隐然存在，只是还没有引起人们的注意。

 

    曾任北京师范大学校长的王梓坤院士说过：“偶然事件往往会成为新的起点，而且很可能带来令人震惊的发现。”这句话提示我们为什么要重视偶然事件。可能也有一些人总在想：“为什么他能碰上偶然事件，而我却不能呢？”实际上，很可能你已经碰上了，但你从来没有注意过它，因为你现有的知识框架里没有它的位置。

 

    举例来说吧。1895年年末，伦琴用黑色纸板将阴极射线管包裹起来再通电，意外发现远在一米开外、闲置的荧光板竟产生出荧光。追本溯源的结果，使他最终发现了 X 射线。

 

    第二年年初，法国科学院举行报告会，介绍伦琴的工作，贝克勒尔（Becquerel）在台下问报告人，得知X射线发自射线管产生荧光的管壁处。他设想管壁玻璃含荧光物质，受阴极射线激惹，于产生荧光的同时，伴生出X射线。于是选了一种含铀的荧光晶体，封入黑色封套内，放在阳光下照射，看其能否伴生X射线，使紧邻封套放置的底片曝光。

 

    今天看来，贝克勒尔的设想无疑是错误的。然而运气就是这样不期而至。他碰巧使用的是含铀的荧光物质，更凑巧的是他做实验初试成功之后，赶上了连阴天。没有了阳光，他只好将黑纸包好的荧光物质和底片都放在抽屉里。当他再次准备做实验时检查底片，竟发现底片已经曝光了。这让他大吃一惊，肯定有什么射线使底片曝光了。贝克勒尔没有放过这两起偶然事件背后的机会。而是追索下去，终于发现铀的化合物根本不需要阳光的照射，就能自动发出射线。由于他在天然放射现象上的发现，他荣膺了诺贝尔奖。

 

    类似的偶然事例还有很多。如弗莱明（Flemyng）发现青霉素，实际上源于他培养的金黄色葡萄球菌被污染。以往，污染了的培养皿都由洗刷工清洗，但那天清晨，他在培养皿中发现，原来的金黄色葡萄球菌菌落上竟长出了青霉。当时，长霉是很司空见惯的现象，但他却细心地发现青霉周围的金黄色葡萄球菌竟出现了溶菌现象。他十分好奇，随手刮下一点青霉和金黄色葡萄球菌放在一起培养，发现这种青霉杀灭葡萄球菌的能力很强。青霉素就这样被意外发现了。

 

    19世纪末东南亚流行脚气病。那个时候只要是流行病，人们就试图找出它的病原体。病原体很多，如细菌、立克次氏体、螺旋体、病毒等。于是很多人开始努力寻找脚气病的病原体，荷兰军医艾克曼（Eijkman）也成了其中一员。当时他养了很多实验用鸡。搬进新的动物房后，他的鸡竟然生病了，出现多发性神经炎与肌肉麻痹，和脚气病的神经症状一样。这是个偶然事件。Eijkman想到应该调查一下，这些鸡从老家搬到新家的过程中都发生了什么变化。后来工人告诉他，养鸡的饲料与以前不同了，都改成精饲料了。他将信将疑，决定做个小实验。他在饲料中加进米糠水来喂鸡，很快鸡的症状全部消失了。从此，Eijkman不再去找病原体了，转而去找米糠水中存在的东西，结果就发现了维生素B1。于是人们惊讶地发现，原来所谓的脚气病其实就是多发性神经炎，病因就是缺乏维生素B1。

 

    20世纪初，西方医疗界流行这样一种做法：提取染病动物的血清，注射到病人体内，以期收到治病救人的效果。白喉流行的时候，人们就想到了这种疗法。然而，有些人在注射了抗血清后，不但病没有好起来，反而出现高烧、寒战甚至休克。这是怎么回事呢？法国医生里歇（Richet）开始留意这个问题。起初，他以为是抗血清出了问题，重新制备使用后，他却发现并不是每个人都有这种反应。继续深入研究之后，他发现了免疫有时会产生变态反应的现象，并因此获得诺贝尔奖。

 

    由此可见，偶然事件跟我们研究的事物本来就有某种未知的联系，关键是看我们有没有一个敏锐的头脑，引导你去发现某种未知的事物。

 

探索新事物要避免步人后尘

 

    我们再来看看新事物。新事物之所以成为新事物，是因为人们此前从未对它有何认知。杨振宁教授曾经说过，新鲜事物涉及的未知面很广，因而提供的创新机会也就比较多。这是杨振宁教授的经验之谈。

 

    X射线这个新事物被发现以后，德国物理学家劳厄（Laue）开始研究X射线的性质，1909年，他用X射线照射晶体以后发现了衍射现象。并首次用实验验证了晶体的空间点阵假说，获得了1914年的诺贝尔奖。而英国的布拉格（Bragg）父子则想到怎样用X射线分析晶体结构，并创立布拉格方程阐明了它的原理，结果父子俩同时获得1915年诺贝尔奖。25岁的儿子更是初生牛犊不怕虎，成为迄今为止所有诺贝尔奖获得者中最年轻的科学家。英国的巴克拉（Barkla）研究X射线的光谱学，也获得了诺贝尔奖；西格巴恩父子（Siegbahn）分别在X射线光谱学和能谱研究上取得了突破性进展，先后获得诺贝尔奖。

 

    这一新事物所带来的连锁效应还没有结束。威尔金斯采用X射线衍射技术测定生物大分子DNA的结构，这使得他和克里克、沃森同时获奖。通过善用X射线获得诺贝尔生理学奖的还有3位科学家。缪勒（Muller）用X射线照射果蝇受精卵，找到了诱发果蝇基因突变的一些规律，成为用X射线照射诱发基因突变的第一人。比德尔（Beadle）则用X射线诱发红色面包霉基因突变，证明一个基因一个酶，成为开创生化遗传学的先驱。莱德伯格（Lederberg）用X射线照射大肠杆菌诱发营养缺陷型突变体，证明了细菌也存在有性繁殖。据不完全统计，与X射线有关的 Nobel 三大科学奖总计不下15项，蕴含的创新机遇真的是不可胜数。

 

    天然放射性被发现以后，第二年，居里夫人就将对它的进一步研究作为自己的博士论文，他和丈夫发明了石英压电秤，来检测放射性的强度，结果发现了比铀辐射强数百倍的放射性镭和钋，与贝克勒尔同获Nobel奖。 卢瑟福（Rutherford）则另辟蹊径，没有像居里夫人那样去测量放射性的强度。而是测铀辐射的穿透力，使其穿透一层层铝箔，每一层铝箔厚5个微米，当铝箔加到第4层时，95%的射线被挡住了，然后他再一层一层地叠加上去，却发现剩余5%的射线强度很少变化。他很想知道加到多少层射线强度才会再有变化，结果加到第100层时，他发现在剩余5%的基础上，射线强度又下降了50%。由此他得出，铀辐射至少含有3种射线，它们的穿透力相差悬殊。穿透力最差的是α，其次是β，再其次是γ。他回过头来专门研究α射线，发现α射线是带正电的He原子核。这一研究使他获得了诺贝尔奖。实际上，卢瑟福的最大贡献不是在这方面，而是在于他对原子核结构的研究。

 

    通过这些事例，我想告诉大家，对新事物的探索绝对要避免步人后尘。每一个新事物有很多侧面，当有人已经占据了它的东面时，你可以尝试攻下它的西面；当有人在它的南面崭露头角时，你还可以绕到它的北面看看。现在，社会上跟风的问题很严重，但科学研究绝对不能单纯模仿。我们要有新的路子，要选择与众不同的角度。只有这样，你才有可能独辟蹊径，自主地开拓出一片新天地。

 

创新要最大限度地发挥想象力

 

    创新不外乎发现前所未知、创造前所未有。事物的表象具体而可感知，但事物的本质和内在联系既看不见又摸不着，不借助想象你是难以洞察的。我们常说，想象源于现实又超越现实。为什么源于现实呢？因为想象不能凭空而发，它必须基于你脑海中原有的观念或印象。比如孟德尔的遗传因子就是在豌豆性状遗传规律性演变的现实基础上想象出来的东西。但想象又超越现实，因为孟氏提出遗传因子假说时，尚不知其为何物。经过后人的努力，一步一步地不仅发现它就是DNA，还揭示出它的分子结构与功能，以及它如何进行自我复制与传递遗传信息等等。前后历时近100年，足见孟氏想象力的超前性。同时也表明，发现前所未知绝对离不开想象力的发挥。难怪牛顿如此强调：“没有大胆的猜想，就做不出伟大的发现。”爱因斯坦也说过，想象远比知识更重要，想象是知识进步的源泉。

 

    想象是一种抽象思维能力，自然离不开思考和联想。联想必须有广博的知识与丰富的经验作基础，否则就会流于不着边际的空想。19世纪，班廷（Banting）发现胰岛素的实验是怎么做的呢？首先，结扎胰岛管使胰腺萎缩，保留胰岛。其次，粉碎萎缩的胰脏，制备提取液，不是消化腺而是胰岛的提取物。再次，把提取物注射到糖尿病模型狗体内，结果狗慢慢好了起来。这样导致了胰岛素的发现。班廷的实验设想来自两项互不相干的研究。其中一个实验是人们把狗的胰脏全部切除后，狗就因糖尿病而昏迷死亡。而另有一个报告说，胰腺导管堵塞后，消化腺功能会丧失，但这对糖代谢没有影响。班廷把两个实验联系起来，加以想象，就形成了自己独特的思路。

 

    所以说，想象绝不是对已有的知识和经验进行简单的再现或者相加，而是必须改变人类头脑中固有的思维模式，换一种眼光去看待事物、理解事物，而且以与众不同的方式提出问题、解决问题。爱因斯坦曾就此说过：“敢于在风马牛不相及的概念之间寻找联系，可能给重大发现提供启示。”所以，学习加思考是培养想象力的不二法门。

 

    接下来，我讲最后一个例子。莱德伯格(Lederberg)用大肠杆菌做杂交实验，证明了细菌也存在有性繁殖。他的实验是如何进行的呢？在第一个实验，他用X射线照射大肠杆菌，诱发营养缺陷型的双基因突变体。接下来，他把两种不同的双基因突变体分别克隆了1亿个，在基本培养基上混合培养。大肠杆菌的生殖方式主要是一分为二的无性繁殖，而以这种方式进行繁殖的细菌突变体都是有营养缺陷的，在基本培养基上难以存活。果然，大肠杆菌一批批地死了，但最后竟然有少数存活了下来。凡是带有营养缺陷型基因的突变体，在同样的实验条件下一个都活不成。但混合培养的少数残留者竟然一代代繁殖下来，显然他们的基因全都正常。但他们的正常基因是从哪儿来的呢？只能是同时继承了两种突变体的正常基因，是二者正常基因重组所产生的后代。莱氏以此雄辩地证明了细菌也存在有性繁殖。这就突破了人们认为只有那些表象上雌雄有别的生物才能进行有性生殖的传统观念。莱氏产生细菌也可能存在有性繁殖的遐想时，年方19岁，刚进入哥伦比亚大学医学院一年级就读，旋即辍学转入耶鲁大学塔特姆(Tatum)实验室验证他的设想，21岁即在Nature上发表首篇论文，23岁获PhD学位，29岁升为教授，33岁成为Nobel生理学或医学奖获奖年龄第二小的得主。他应是大胆想象、执着求证并导致成功的最佳范例。

 

    创意来自想象，行动实现创新。任何创意必须付诸行动，才能成为现实，否则它只能停留在空想阶段。很多诺贝尔奖得主的创意最初并不是自己的，而是别人的。但别人把这些创意束之高阁，而他们悄悄将其发掘出来，并落实到行动上。当然在这个过程中，所有的人都难免遭遇困难和挫折，甚至被讥笑、被否定。比如沃森和克里克的头两个模型失败之后，很多人对这两个初出茅庐的小伙子敢触碰世界性难题表示不屑一顾。有人戏称他们的模型为WC结构（沃森和克里克姓氏开头的字母连起来是WC），认为他们的想法注定要被倒进WC的抽水马桶中冲走。

 

    一个人能不能从事科学研究，能不能在科研上有所突破，除智力因素外，非智力因素往往也起着举足轻重的作用。什么是非智力因素？比如说你的兴趣、动机、意志，甚至你不在乎能不能获得别人的尊重，将众人评说抛之脑后。

 

    今天，我们一起回顾了诺贝尔奖得主的创新之路。我们不要回避当前科学上的重大争议问题，要有一颗勇敢的心。而且，我们要关心新事物，了解它的方方面面，并对那些尚未被人注意到的角落多多留心。在科研中，千万不要放过任何一个偶然事件，忽视它的存在就等于错过一次机会。最后我想提醒大家，不要忘记展开我们想象的翅膀，因为机遇总是偏爱有准备的头脑。

 

来源： 健康报 人文讲坛 第4版 

（讲座内容由首都医科大学提供，赵修娟整理。）