近日，首都医科大学附属北京世纪坛医院曾辉、陈晨教授团队在《Cell Reports》发表题为“A chromosome encoded T4SS independently contributes to horizontal gene transfer in Enterococcus faecalis ” 的封面论文。该研究在多耐药粪肠球菌中发现了一种新型四型分泌系统（Chromosome-encoded T4SS, CE-T4SS），该系统可介导细菌基因组水平大范围的DNA片段转移，为耐药菌防治提供了新的候选靶点。附属北京世纪坛医院滑明溪博士和附属北京地坛医院代东发博士为共同第一作者，附属北京世纪坛医院曾辉教授和陈晨教授为共同通讯作者。

抗生素耐药是目前全球公共健康领域面临的重大挑战。耐药基因不仅可以随着细菌分裂垂直传播，而且可以经基因水平转移（HGT）快速扩散至非耐药菌中。细菌的IV型分泌系统（T4SS）是目前已知的唯一能介导细菌HGT的分泌系统，在耐药菌的产生和扩散中发挥重要作用。根据编码亚基组成、结构和分子功能，革兰氏阴性菌T4SS分为P型和F型。P型T4SS为结构稳定的孔道结构，通过特异性位点插入的方式介导HGT；F型T4SS为结构灵活的鞭毛样结构，通过同源重组方式介导HGT，无需特异插入位点。革兰氏阳性菌中T4SS的研究处于起步阶段，目前已知的T4SS主要由质粒编码，是否存在其他T4SS类型，仍不明确。

革兰氏阳性菌中，万古霉素耐药肠球菌（VRE）位列世界卫生组织耐药菌名单中最高优先级。既往研究发现VRE具有由质粒编码T4SS。但是团队发现缺少质粒编码T4SS的VRE仍然具有通过HGT将耐药基因扩散至其他细菌基因组的能力，提示存在其他HGT机制。

为了发现新的HGT机制，研究团队在数据库和临床样本中分别收集了548个和251个粪肠球菌菌株基因组数据。生物信息学分析发现高达40.5%的基因组中存在T4SS的同源基因簇virB4-virB6-virB8。与质粒编码的T4SS相区别，研究团队将其命名为CE-T4SS，并采用体外和体内基因敲除和回补实验，证实CE-T4SS具有HGT功能，而virB4和virB6是CE-T4SS发挥HGT功能的关键基因。结构分析和功能研究发现CE-T4SS具有P型T4SS的结构特点和F型T4SS的基因转移模式特点。CE-T4SS的基因结构与P型T4SS相似，但是组成CE-T4SS的基因组分种类少，结构简单，推测其蛋白结构为跨越单层膜的孔道样结构。CE-T4SS基因转移模式与F型T4SS相似，边复制边进行基因转移。这种方式是一种不依赖于特异插入位点的非精确方式，可以在整个基因组范围内介导大片段基因转移。

审稿专家评论“CE-T4SS是一种具有理论突破意义的、全新的T4SS”。由于CE-T4SS结构简单，其介导产生的接合子显示出更高的遗传多样性，导致粪肠球菌的抗生素耐药基因扩散更难以预测、难以控制。在抗生素耐药不断增加的时代背景下，进一步深入研究，对于耐药菌防控和治疗具有重要的意义。

本工作得到了国家科技部重点研发项目（2018YFE9102500）、国家自然科学基金（81902025）、北京市科委重点项目（Z201100005520040 & Z201100005520035）的支持。

曾辉，首都医科大学附属北京世纪坛医院生物医学创新中心主任,免疫学教授，博士生导师。主要从事炎症与免疫系统发育和免疫应答调控研究。先后获得新世纪百千万人才工程、北京市高层次“双创”计划等人才项目资助，主持国家自然科学基金资助7项。在《Nature Communications》《Molecular Cell》《Cell Reports》《Annals of Internal Medicine》《EMBO Journal》等期刊发表论文110余篇，总引用4300余次。国内发明专利2项，国际发明专利5项。

陈晨，首都医科大学附属北京世纪坛医院生物医学创新中心，免疫学教授，博士生导师，北京市科技新星、北京市卫生系统高层次人才。主要从事感染与免疫应答调控研究。先后主持国家级课题6项，包括科技部重点计划1项。在《Annals of Internal Medicine》《Cell Metabolism》《Nature Microbiology》《Cell Reports》等期刊发表SCI论文60余篇，总引用4640次。